臨床常用銅離子螯合劑藥代動力學和不良反應研究進展

田馳，黃夏夢綜述，王霆審校

作者單位：410013長沙市中南大學藥學院（田馳，黃夏夢）；廣州威爾曼新藥研發有限公司（王霆）

臨床常用銅離子螯合劑藥代動力學和不良反應研究進展

田馳，黃夏夢綜述，王霆審校

作者單位：410013長沙市中南大學藥學院（田馳，黃夏夢）；廣州威爾曼新藥研發有限公司（王霆）

第一作者：田馳，男，25歲，碩士研究生。主要從事藥理學研究。E-mail：tianchi789@163.com

【摘要】銅離子螯合劑能與銅離子發生螯合作用進而清除人體內過多的銅，臨床常用于治療威爾遜疾病。目前，國內對該類藥物藥代動力學的相關報道較少，且銅離子螯合劑在治療過程中常出現不同類型、程度不一的不良反應。本文主要介紹這類藥物的藥代動力學和不良反應研究資料，為臨床合理用藥提供參考。

【關鍵詞】威爾遜疾病；銅螯合劑；藥代動力學；不良反應

威爾遜疾病（Wilson's disease，WD）又稱肝豆狀核變性，是一種由常染色體上ATP7B基因突變產生的隱性遺傳疾病，可導致銅藍蛋白合成受阻及膽道排銅障礙，引發銅代謝異常[1]。過多銅沉積于腦、肝、眼角膜等組織器官中，臨床主要表現為角膜Kayser-Fleischer環、骨關節、肝臟等臟器損害[2]。該疾病從青少年時期開始發病，以肝臟損傷為主，成年患者主要表現為錐體外系癥狀。目前臨床上常采用口服銅離子螯合劑等驅銅措施治療WD，常見藥物有青霉胺（penicillamine，PCA）、曲恩汀（trientine，TETA）和二巰丁二酸（dimercaptosuccinic acid，DMSA）、二巰基丙磺鈉（sodium dimercaptopropane sulfonate，DMPS）與四硫鉬酸鹽（tetrathiomolybdate，TM）等。

1　PCA

PCA是青霉素的水解產物，含巰基氨基酸，對銅離子有較強的絡合作用。PCA能誘導肝臟中金屬巰蛋白合成，后者與銅離子形成無毒化合物，促進尿銅排泄。

1.1 PCA的人體藥代動力學特征在人體試驗中，口服PCA在胃腸道吸收迅速，生物利用度為40%~70%且不依賴于劑量大小，個體差異大[3]。達峰時間（Tmax）在服藥后1~3h出現，在體內藥物濃度達到峰值時，紅細胞中游離PCA濃度低于藥物血漿濃度。另外，食物、防酸劑和鐵補充劑均可使PCA生物利用度下降[4]。PCA進入血液循環后，血漿蛋白結合率為80%，游離藥物較少[5]。PCA在人體內可與多種蛋白緊密結合，使藥物排出速率變緩。靜脈給藥后PCA在人體內表觀分布容積（Vd）為57~931mL·kg-1，個體差異較大[6]。PCA主要經腎臟排泄，1.16%~24.5%的PCA以游離形式通過尿液排出，也有部分原藥以二硫化物形式排出體外[6]。單劑量給藥，半衰期（t1/2）為1.6~3.2h，完全排泄出體外需4~6d[7]，可能是PCA在血液和各組織中與各種蛋白能緊密結合所致。

餐后立即服用PCA，生物利用度大幅下降，僅為37.3% ~44.4%[9]。建議最佳給藥時間為飯前1h或飯后2h，這是因為PCA可被食物中蛋白質氧化為二硫化物[10]，另食物所含的金屬離子也能與PCA發生絡合使得其吸收受限。

1.2 PCA藥動參數的測定方法生物樣品中PCA的測定方法主要有高效液相色譜（High performance liquid chromatography，HPLC）柱前或柱后煙酸衍生化熒光檢測法[11，12]、HPLC柱后化學發光檢測法[13]等，但這些方法都存在樣品處理繁瑣，操作麻煩，不適宜大樣本分析等缺點。汪電雷[8]采用HPLC柱前二硫代二硝基苯甲酸試劑衍生化檢測法，流動相為甲醇、醋酸鈉緩沖鹽，檢測波長320nm。比較國外幾種方法，總體上靈敏度稍有下降，但操作簡單，分析時間短，且響應信號與濃度具有良好線性關系，適合大樣本分析。1.3 PCA的不良反應長期接受PCA治療的WD患者不良反應發生率約70%，多數為頭痛、乏力、胃腸道反應和白細胞減少[14]。另外Medici報道[15]，約30%的腦型WD患者治療初期因服用PCA產生嚴重不良反應如神經癥狀不可逆性惡化不得不停藥。這種服藥后的惡化現象可能是由于PCA將肝臟中大量銅離子轉移至血液，銅離子隨血液到達大腦所致。

2　TETA

FDA于1982年批準TETA用于不能耐受PCA的WD患者，PCA治療后復發或因嚴重不良反應不適合PCA繼續治療的患者[16]。TETA作用機制與PCA相似且能與鐵絡合，二者應避免同時服用，若需補充體內鐵離子，二者應間隔1~2h。

2.1 TETA的人體藥代動力學特征TETA口服后在胃腸道吸收較慢，Tmax為0.8~4h，8~30%吸收進入體內。早期研究發現WD患者口服600mgTETA后，達峰濃度（Cmax）值為0.4~20mg·L-1這一數值波動范圍較大可能是因個體差異也可能是WD患者肝臟損傷導致的[17，18]。而健康志愿者服用等劑量的TETA后Cmax值為0.8±0.33mg·L-1，并未出現大范圍的波動。由于WD患者體內TETA的Cmax水平較健康人水平偏高且波動范圍大，臨床應通過監測尿銅量觀察療效和及時調整用量，避免療效不足和過度治療引起患者肝臟鐵超載[19]。

TETA在體內各組織具體分布情況文獻較少，Cho et al[20]稱TETA在中央室和周邊室的分布體積分別為393L和292L，心、肝、腎中濃度最高。說明TETA在人體內分布廣泛，某些器官中很可能會出現藥物蓄積性中毒。

TETA主要代謝方式為乙酰化，以原形藥和兩種乙酰化產物N1-乙酰基三胺（N1-acetyltriethylenetetramine，MAT）與N1，N10-二乙酰基三亞乙基四胺（N1，N10-diacetyltriethylenetetramine，DAT）經尿液排出體外[21，22]，由于能與多種金屬離子絡合，TETA的排泄可造成尿液中銅、鐵、鋅濃度和WD患者糞便中銅含量升高[21，23]。

健康志愿者和WD患者空腹服用TETA后，t1/2為1.3~4h，血漿中藥物消除速率較快[24]。200mg·d-1和600mg·d-1每日分兩次給藥，t1/2增加至5h；劑量上升至1200mg·d-1和3600mg· d-1時t1/2高達10~14h[20]。相同劑量每日分2~3次給藥比單次給藥耐受性更好，更安全，且符合藥物在體內的半衰期。由于TETA在國內未上市，暫未得知其在中國人和美國人間的藥動學差異。

Lu報道[22]健康人尿銅量大部分取決于血漿中TETA的濃度，而糖尿病患者尿銅量則取決于TETA和MAT的總量，且糖尿病患者由于體內新陳代謝速率較健康者大，尿液中TETA原藥明顯低于正常水平。這可能是由于糖尿病患者肝臟中CYP2E1酶活性較正常水平高，代謝較快所致[25]。

鏡頭動作是微視頻創作中的一種重要剪輯因素。它指因攝像機位置有目的的移動而帶來和構成的鏡頭的運動變化。它是視頻特有的藝術元素，剪輯時要盡可能的充分發揮其獨特的功用[1]。專業拍攝中運動性鏡頭有推、拉、搖、移、跟等多種方式，各有特色和藝術感染力。比如推鏡頭，指對象位置不動，鏡頭與畫面逐漸靠近，畫面外框逐漸縮小，畫面內的景物逐漸放大，使觀眾的視線從整體看到某一布局，引導觀眾更深刻地感受角色的內心活動，加強情緒氣氛的烘托。再比如移鏡頭，指攝像機橫向移動拍攝，可以把行動著的人物和景物交織在一起，形成一種富有流動感的拍攝方式，產生強烈的動感和節奏。

2.2 TETA藥動參數的測定方法TETA極性較強，在紫外檢測器波長范圍內吸收較弱，常規HPLC法較難測定水溶液中TETA的含量。Cho et al[20]用4-（1-芘基）丁酸N-羥基琥珀酰亞胺酯使TETA衍生化，衍生后產物經C18柱等度洗脫25分鐘后，在激發波長為345nm，檢測波長為480nm的熒光檢測器中進行檢測。但熒光法也有一定局限，比如分析物是否被完全標記、主峰是否可能來源于TETA外的其他未知物質等。近年來也有采用液相色譜-質譜聯用技術用于TETA的檢測，且能檢測出水溶液中TETA及其兩種代謝物[26]。

2.3 TETA的不良反應TETA副作用較PCA少，排銅效率是否高于PCA，目前仍存爭議。TETA在WD初始治療時較易產生不良反應，常見有貧血[27]、嘴唇麻木[28]、皮膚過敏[29]。短期大劑量服用可導致血漿可逆性鐵粒幼細胞性貧血[30]、肝臟毒性[31]；長期服用，可出現肺出血-腎炎綜合征和系統性紅斑狼瘡[32]。

3　DMSA和DMPS

除以上PCA、TETA二種已經批準為治療WD藥物外，現在臨床上也日益重視用DMSA與DMPS治療該病。DMSA與DMPS均為高水溶性、低毒廣譜重金屬解毒劑，這兩種藥物較PCA療效更好，不良反應較少。

3.1 DMSA和DMPS的藥代動力學特征DMSA是一種帶巰基的金屬螯合劑，小劑量口服給藥，有效且低毒。DMSA具有脂溶性，能透過血腦屏障，改善WD神經癥狀，較PCA更適合WD初期治療。劉世軍等[33]以單溴二胺使DMSA衍生化，用高效液相色譜熒光法分離檢測，具有用量少、靈敏度高、重現性好等特點。在健康志愿者中[34]，單次口服500mgDMSA后，t1/2為7.94±2.16h，Cmax為3.77±1.29mg·L-1，血藥濃度-世間曲線下面積（AUC）為27.64±8.64mg·L-1·h，DMSA在體內吸收存在較大的個體差異，目前尚不清楚是否和劑量相關，在大劑量動物試驗中[35]，20只昆明小鼠每天分4次口服給予160mgDMSA，發現血尿素氮和血丙氨酸氨基轉移酶升高，而肝腎中丙氨酸氨基轉移酶變化較小。暗示了大劑量DMSA可能對肝臟腎臟有急性毒性。鑒此，臨床大劑量用藥時，應監測肝腎功能，小劑量多次給藥。

DMPS分子中的巰基能與金屬離子絡合使含巰基的細胞酶系統免受破壞。周香雪等[36]對腦型、肝型WD患者進行神經癥狀評價，發現DMPS對肝型WD療效不佳，但可改善腦型WD的神經癥狀。這可能是由于DMPS在治療過程中并未使得血液中游離銅增加，從而經血液到大腦神經系統的銅水平未顯著躍升，且DMPS排銅效果優于PCA，不良反應發生率低，有替代PCA治療腦型WD的可能性。

3.2 DMSA和DMPS的不良反應任明山等[37]采用DMSA、DMPS和PCA治療WD的研究發現DMSA組總有效率為75%，DMPS組總有效率為78%，而PCA組僅為58%；經過24h治療后尿液排銅量DMPS組增加最明顯，DMSA次之，PCA增加幅度最少。DMPS與DMSA不良反應發生率低，多為食欲減退、鼻腔牙齦少量出血或球結膜充血等輕微不良反應，固定性藥疹、溶血較少發生[38]。而PCA不良反應發生率較高且多為發熱、皮疹、多形性紅斑等全身反應或肝腎損害等重度不良反應。DMPS與DMSA較PCA更適合治療WD，尤其是使用PCA治療出現嚴重不良反應者或對PCA不耐受者可以考慮優先選擇DMPS、DMSA或TETA。DMPS和DMSA在絡合銅時，也與體內鋅、鐵、鈣等發生絡合，治療時可適當補充鋅劑。

4　TM

TM是一種治療銅代謝紊亂的口服藥物，起效快、特異性強、毒性低。驅銅機制根據藥物作用部位大致分為兩種：TM隨食物一起服用，在腸道中和食物蛋白、食物銅形成穩定三重復合物，抑制銅吸收；如在兩餐間服用，TM將進入血漿與血銅和白蛋白結合成一種無毒性的三重復合物，使銅不能被細胞吸收，沒有生物活性，緩慢通過膽汁和尿液排出。小劑量TM可置換金屬硫鐵蛋白上的銅，通常在服藥一至二周后，體內多種器官沉積銅大幅下降[39]。該藥物國外已經完成III期臨床試驗，但一直沒有獲得批準上市。

4.1TM的藥代動力學特征銅負荷可導致大鼠肝臟、腦中銅過度蓄積而出現損傷，主要是因為其組織中JNK、P38、ERK等信號通路被激活，TM能降低大鼠體內銅離子含量改善肝功能，且未發生肝腎功能不良反應。由于銅是血管形成與分化的重要誘導劑，銅能促進動脈損傷引起再狹窄，TM的螯合作用還具有抗炎、抗血管形成和抗纖維化作用。

目前對TM藥動學報道文獻較少，現有相關藥動學文獻主要來自于TM治療轉移性癌癥的研究成果。通過小鼠模型證明，TM能有效抑制MCA205纖維肉瘤的生長且可保持體內銅處于較低水平削弱轉移性實體瘤中血管的形成[40]。Brewer[41]在18名患乳腺癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等癌癥腫瘤病人身上進行了三個不同口服劑量（90，105，120mg·d-1）的Ⅰ期臨床試驗，120mg·d-1劑量能降低血漿中銅藍蛋白低于基礎值20%且紅細胞比容不低于正常值80%的水平，毒性相對于其他兩個劑量未有增加。

4.2 TM的不良反應值得注意的是，TM在降低血銅時血漿銅藍蛋白水平并未和PCA與TETA治療WD時一樣得到提高，反而是維持在由TM誘導的血漿銅藍蛋白降低至約基礎值20%，并且對人體影響不大，可長期耐受。TM過量使用導致的白細胞減少或輕微貧血可在降低服藥劑量或停藥后可恢復。當由TM誘導的血漿銅藍蛋白低于基礎值20%時，會出現輕微的貧血癥，部分患者出現白細胞減少癥。長時間使用可以導致轉氨酶上升，隨著TM劑量的增大，可發生骨髓抑制或轉氨酶升高等不良反應。

5　小結與展望

目前國外對藥物治療WD報道主要集中于TETA與TM。TETA為不能耐受PCA的WD患者治療藥物，餐前或餐后1~2h服用，以避免食物中蛋白和金屬離子對藥物的吸收造成影響。同時由于人體內N-乙酰轉移酶的多態性對TETA代謝影響較大[42]，因此應監測TETA在體內藥動學參數，并根據療效及時調整劑量。TM在用餐時和兩餐間都能服用，因不需誘導肝臟中金屬巰蛋白生成，TM能很快與銅形成復合物并通過膽汁和血液逐漸排出體外，不會出現停藥反應。在WD治療前期可改善PCA造成的神經系統不可逆性惡化癥狀，適合治療初期使用，但過量鉬自身具有毒性，且可能會蓄積于內臟器官及骨髓內，不適合長期使用。

由于國內僅有PCA批準用于WD治療，因此對WD研究大多為藥物用法用量和嘗試各種先進的治療方法。臨床上則較單一的使用PCA作為主力治療藥，且由于WD需終身治療，常給患者帶來較多較重的不良反應，甚至可能出現治療后病情惡化。鑒此，使用PCA時除用法用量外，還應結合藥動學參數與病人肝腎功能具體情況綜合考慮。需大劑量給藥者，應監測其血藥濃度與尿銅量，避免藥物蓄積和減少不良反應發生。臨床使用上也推薦通過小劑量PCA口服給藥（5~10mg·kg-1·d-1、11~16 mg·kg-1·d-1）并同時服用硫酸鋅以獲得較好的治療效果，且利于連續治療[43]。對于不耐受PCA 的WD患者，DMSA與DMPS療效好、不良反應發生率低，可作為替代治療，DMPS進入體內4h后代謝完全，臨床應小劑量多次靜推給藥，保持有效血藥濃度，利于癥狀的改善。未來如TETA和TM能進入中國，或許可解決國內不耐受PCA的WD患者可選藥物較少，和長期單一使用PCA不良反應較多的問題。

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（收稿：2014-10-09）

（本文編輯：張駿飛）

Pharmacokinetics and adverse reactions of copper ion chelating agents

Tian Chi，Huang Xiameng，Wang Ting.School of

Pharmaceutical Sciences，Central South University，Changsha410013，Hunan Province，China

【Abstract】Copper chelators，such as penicillamine，trientine and dimercaptosuccinic acid，ets，has been commonly used in treatment of patients with Wilson's disease（WD）. We summarized some different types of adverse reactions often occurredin clinical practice and introduced some pharmacokinetic data，which might be useful for clinicians.

【Key words】Wilson's disease；Copper chelator；Pharmacokinetic；Adverse reactions

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.033

通訊作者：王霆，E-mail：wmrd@welman.com.cn