他汀類藥與其他藥物聯合應用的研究進展

程 瑤,高 瑞,張 紅,夏春華,熊玉卿

(1.江西省婦幼保健院婦科； 2.南昌大學臨床藥理研究所,南昌 330006)

他汀類藥與其他藥物聯合應用的研究進展

程 瑤1,高 瑞2,張 紅2,夏春華2,熊玉卿2

(1.江西省婦幼保健院婦科； 2.南昌大學臨床藥理研究所,南昌 330006)

他汀類藥； 高血脂； 聯合用藥； 綜述

高血脂是導致冠心病和中風的主要原因之一，而冠心病、中風等心腦血管疾病又是全球人口的主要死因。隨著我國人口老齡化及生活水平的提高，特別是飲食習慣的改變，高血脂患者呈逐年增多趨勢，調節血脂藥物的全球年銷售額已達100億美元。目前在臨床上常用的降脂藥主要分為兩大類，即他汀類藥物和煙酸類藥物。雖然它們都有一定降脂作用，但療效均相對單一。20世紀80年代陸續上市的他汀類藥物即3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，對HMG-CoA還原酶具有強力和高度專一性抑制作用，已成為當前治療高脂血癥的首選藥物，也被藥理學界贊譽為現代醫學史上的奇跡。其可抑制膽固醇在肝細胞內的合成，增加位于肝細胞上高親和力的低密度脂蛋白(LDL)受體的表達，大量LDL被攝取，使血漿總膽固醇及LDL濃度降低，故其降低LDL-C具有顯著效果，但對增加高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)僅有輕微的作用[1]。煙酸是現在僅有的對所有脂質譜都產生有益作用的藥物，相比較可言，在所有現在可用的調脂藥物中，與他汀類藥物正好相反，煙酸升高HDL-C作用最大，但只有輕度的降低LDL-C作用。兩者都能降低三酰甘油(TG)。

目前已知高膽固醇血癥和混合型異常脂血癥患者發生心血管病變的風險很高，LDL-C升高與心血管事件發病危險獨立相關。單用他汀類藥物降低升高的LDL-C濃度不足以降低心血管事件發生風險。多年來的臨床研究[2-6]表明，單用某一降脂藥，存在以下四方面的問題：1)降脂譜單一，不能全面改善患者的血脂水平，如他汀類主要降LDL-C，煙酸類主要升高HDL-C，貝特類主要降TG；2)一些降脂藥的半衰期短，不能持續有效地降低血脂；3)不良反應大，患者難以長期服藥。因此，只有將不同類別、不同作用機制的降脂藥合用，才能獲得全面降脂作用，從而進一步提高血脂達標率，減少發生終點事件的風險，這已成為目前國內外臨床降脂治療的主要趨勢。如美國KOS公司開發的洛伐他汀煙酸緩釋片作為第一個獲得FDA批準的復方制劑，開創了將他汀類與煙酸類藥物合用的先河。又由于高血脂癥患者往往伴有其他疾病的發生，據有關資料[7]統計，50歲以上的Ⅱ型糖尿病(NIDDM)患者的高脂蛋白血癥的發病率高達75%。故臨床上常將其與其他藥物聯合應用。本文就他汀類藥與其他藥物聯用的研究進展進行了綜述。

1 他汀類藥物合用其他降血脂藥物

他汀類藥物和煙酸類藥物由于作用機制具有較強的互補性，能全面改善患者的血脂水平，同時降低毒副作用，減少服藥次數，提高患者依從性。

美國KOS制藥公司在這方面的工作走在世界前列，2001年12月，KOS開發的洛伐他汀煙酸緩釋片(商品名：Advicor)獲得FDA批準首次在美國上市。作為第一個獲得FDA批準的復方制劑，Advicor開創了將他汀類藥物與煙酸類藥物合用的先河，具有劃時代的意義。LDL-C、煙酸較強的升HDL-C、及兩者都能夠降低總膽固醇(TC)、TG的雙重優勢，可顯著全面改善總的血脂狀況。臨床試驗[8]也證實了Advicor達到了最初研發的目的，在降低LDL-C方面，Advicor與阿托伐他汀相當，而Advicor升高HDL-C作用優于后者，并且全面改善血脂譜效果更明顯，各組間因肝酶異常中斷治療的比例相似，亦未見肌病發生。表明聯合使用煙酸緩釋片和洛伐他汀的作用是相加的，緩解高膽固醇血癥的療效要比僅服用單方制劑更為明顯，同時減少了服藥次數，毒副反應降低。該公司研制的辛伐他汀與煙酸緩釋片組成的復方制劑(商品名：Simcor)也于2008年2月在美國上市。臨床研究[9]表明，給藥24周后，Simcor 2000/20和Simcor 1000/20降低非HDL-C的作用統計學顯著優于辛伐他汀20 mg(P<0.05)。Simcor 2000/40和Simcor 1000/40降低非HDL-C的作用不低于辛伐他汀80 mg。Simcor降低LDL-C的作用不優于辛伐他汀，但降低TG和升高HDL的作用優于辛伐他汀。

2 他汀類藥物合用心血管系統疾病藥物

他汀類藥物是心血管疾病一級預防和二級預防中的基礎用藥，臨床上常與其他心血管類藥聯合應用。Godberg等[2]比較單用阿托伐他汀、單用非諾貝特的活性代謝物非諾貝酸ABT-335以及二者聯合治療混合型高脂血癥患者613例,結果顯示阿托伐他汀與ABT-335聯合治療優于任何一種單藥的治療效果。一項研究[3]表明，與單用辛伐他汀組相比，加用非諾貝特組能使TG、TC顯著下降。Karas等[4]評估了煙酸緩釋劑聯合辛伐他汀的安全性和有效性,結果顯示在聯合治療過程中無不良反應發生,且降脂療效優于辛伐他汀單藥治療組。此外，程艷杰等[5]研究發現，氨氯地平聯合阿托伐他汀比單獨應用氨氯地平血壓下降幅度更明顯，達標率更高，提示兩者有良好的協同作用。劉新紅等[6]研究表明應用鹽酸貝那普利及阿托伐他汀鈣治療高血壓合并高血脂患者取得了良好的效果，患者血壓及血脂水平較治療前顯著改善，明顯優于單用鹽酸貝那普利的對照組；且觀察組患者24h尿蛋白及C反應蛋白水平明顯低于對照組，提示兩種藥物聯合應用對腎臟保護作用優于對照組。另外，安曉香等[10]觀察了雷米普利聯合阿托伐他汀在高血壓并發陣發性心房顫動患者中預防心房顫動復發及維持竇性心律的作用，結果顯示在血壓均達標的情況下雷米普利聯合阿托伐他汀可以有效降低血清C反應蛋水平,縮小左心房內徑,使房顫的復發明顯減少。而在石雪麗等[11]的研究中發現，合并高尿酸血癥的慢性充血性心力衰竭患者，在充分抗心肌缺血基礎上加用阿托伐他汀和依那普利,均可改善臨床癥狀,降低血尿酸 UA水平，且二者連用無不良反應，從而對慢性心力衰竭的常規治療可能產生積極的影響。

3 他汀類藥物合用血液系統疾病藥物

近年來，有研究[12-15]顯示他汀類藥物具有促凝活性和血小板功能，這些功能對于心血管疾病和非心血管疾病均有利，臨床上將其與血液系統藥物聯用治療血栓，動脈粥樣硬化等疾病。王月等[12]研究發現阿司匹林聯合他汀類藥物治療腦血栓的臨床效果十分理想，顯著提高了臨床效果，患者頸動脈內膜一中層厚度明顯變薄，頸動脈斑塊的面積明顯縮減。翟萬慶等[13]研究表明，阿托伐他汀聯合抗血小板藥阿司匹林，具有減輕頸動脈粥樣硬化及穩定板塊的趨勢，說明阿托伐他汀與阿司匹林聯合應用具有緩解動脈硬化、穩定斑塊、減少和預防心血管的作用。高晗等[14]研究發現氯吡格雷可以降低血小板的活性，同時氯吡格雷的抗血小板活性未受到他汀類的影響。王燕慧等[15]研究急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者在抗血小板治療 (阿司匹林和氯毗格雷)后再聯用阿托伐他汀對對氯吡格雷羧酸衍生物血濃度和血小板聚集率的影響，發現在雙聯抗血小板治療基礎上，無論是否加用他汀，其血漿氯吡格雷羧酸衍生物濃度和血小板聚集率差異均無統計學意義，提示阿托伐他汀并不影響氯吡格雷的抗血小板治療效果。

4 他汀類藥物合用內分泌及代謝性疾病藥物

針對糖尿病、代謝綜合征等疾病高甘油TG、低HDL-C的血脂譜特點，臨床上多以他汀類藥物為基礎的聯合治療以提高合并糖尿病、代謝綜合征等心血管高危人群的血脂達標率，同時降低不良反應發生率[16-20]。蔡蘭云等[21]研究發現羅格別酮聯合辛伐他汀治療2型糖尿病合并老年冠心病有明顯的降糖作用，單用羅格列酮與聯用的降糖作用相近，但聯用方案的降糖作用更為明顯。馬燕峰等[22]采用阿托伐他汀鈣聯合氫氯吡格雷對糖尿病周圍血管病變患者進行治療,臨床療效顯著,可有效改善患者全血黏度高切、全血黏度低切、血漿黏度、纖維蛋白原等血液流變學指標，改善患者臨床癥狀及體征,從而提升患者生活質量。譚雁儀等[23]研究將二甲雙胍和阿托伐他汀聯合使用用于2型糖尿病合并動脈粥樣硬化患者的治療,結果顯示,經過治療能夠有效地降低患者頸動脈內膜中膜厚度,同時治療后患者的TC、TG、LDL指標與治療前相比均有顯著降低,治療前后差異有統計學意義，證明二甲雙胍聯合阿托伐他汀治療2型糖尿病動脈粥樣硬化比使用二甲雙胍和其他將糖類藥物在控制血糖緩解動脈粥樣硬化方面更具有優勢。馬林霞等[24]研究發現他汀類藥物聯合川芎嗪治療早期糖尿病腎病尿白蛋白的排泄率明顯下降,與單用川芎嗪比較有明顯差異，說明他汀類聯合川芎嗪治療早期糖尿病腎病,效果顯著。嚴鵬霄等[25]研究發現阿侖磷酸納和辛伐他汀均有促進骨形成，抑制骨吸收的作用，兩者聯合作用能明顯刺激骨細胞增殖，抑制破骨細胞的骨吸收，表明二者有一定的協同作用。

5 他汀類藥物合用抗菌藥

近年來關于炎性反應與動脈粥樣硬化及缺血性腦血管病的關系是一個研究熱點[26-27]，梁蘭等[28]研究將青霉素、阿托伐他汀和阿司匹林3種藥物聯合應用,發現超敏C反應蛋白及纖維蛋原(炎性反應急性期蛋白,是炎性標志物)水平在早期可迅速下降,且超敏C反應蛋白下降時段及下降幅度均有統計學意義，說明聯合應用抗感染作用有增強效應，且在使用過程中,無明顯毒副作用,不良反應未見增加；有研究[19-20]發現辛伐他汀能夠預防左心肥厚,降低血漿C反應蛋白(CRP，一種反應機體各種急慢性炎癥最敏感的蛋白指標)、基質金屬胰蛋白酶13(MMP-13)濃度,從而減緩細胞外基質(ECM )的降解改善心功能,對阿霉素所致心衰兔具有一定的保護作用。

綜上所述，他汀類藥物應用廣泛，除了降脂作用外，還可發揮其他許多調脂外作用，與其他藥物聯合應用對心肌病、心力衰竭、糖尿病腎病、病毒性心肌炎等患者均具有良好的治療效果，在臨床上具有重要意義。

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(責任編輯：況榮華)

2015-06-10

江西省青年科學家培養計劃(20133BCB23006)；國家十二五重大專項(2011ZX09302-007-03)

夏春華，教授， E-mail：xch720917@163.com。

R972+.6

A

1009-8194(2015)12-0099-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.12.042