腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤的研究現狀

陸文寶

(九江學院附屬醫院泌尿外科,江西 九江 332000)

腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤的研究現狀

陸文寶

(九江學院附屬醫院泌尿外科,江西 九江 332000)

腎； 腫瘤； 上皮樣； 血管平滑肌脂肪瘤

腎血管平滑肌脂肪瘤(AML)又名錯構瘤，隨著醫學影像學的發展及對其認識的提高，現已成為腎臟最常見腫瘤之一，其是一種最多見于腎臟，亦可發生于子宮、腦、眼、肺、骨等多部位、間葉來源的腫瘤。以往傳統認識上為良性腫瘤，但近年來有越來越多的惡性腎血管平滑肌脂肪瘤案例的報道，使臨床和病理科醫生對其生物學性質有了重新的定義與認識。因此2004年國際癌癥機構將AML分為經典型腎AML和上皮樣血管平滑肌脂肪瘤(EAML)。本文現就目前對EAML認識現狀作一介紹。

1 EAML組織結構與定義

經典型AML目前有統一的認識,即由上皮樣平滑肌細胞，缺乏彈力纖維血管、成熟不等的脂肪組織三種成分不同比例構成。EAML被認為是一種特殊類型的AML,研究證實,其組織結構來源于血管周圍上皮樣細胞(PEC),是一種圍繞血管腔分布的特征細胞，為構成AML組織成分的前體細胞，具有多分化潛能性，可分化為脂肪、血管和平滑肌組織。EAML在免疫組化、超微結構及基因上具有上皮樣特性，被認為單克隆性疾病，是一種真性腫瘤，與肺透明細胞瘤、淋巴管平滑肌瘤、黑色素細胞瘤等共同屬于血管周圍上皮樣細胞瘤(PEComa)腫瘤家族成員,該家族共性是腫瘤細胞具有同時向黑色素細胞和平滑肌細胞分化能力[1]。PEC這種多分化潛能,決定了組織結構的差異化明顯,產生不同的生物學特性。2004年國際癌癥機構將EAML定義為一種具有惡性潛能的間葉性腫瘤，腫瘤內以增生的上皮樣細胞為主，呈侵潤性破壞性生長,具有惡性潛能的間葉性腫瘤,腎EAML與經典腎AML可同時發生，可有經典型AML的構成部分[2]。但目前國內外對腎EAML病理診斷標準尚未完全統一，上皮樣細胞所占比例從10%～100%不等，有人定義為完全由上皮樣細胞構成，不含脂肪及異常血管且表達黑色素瘤標志物的腫瘤[3]。

2 組織病理學

綜合文獻報道案例，EAML肉眼觀為體積較大的實性腫塊，表面灰黃，依所組成成分不同,切面呈黃色或灰白相間，病灶內可伴有出血及壞死，瘤體主體多呈侵潤性生長,無包膜，可腎外受累，以累及腎靜脈和腔靜脈最為常見,甚至于右心房內形成“瘤栓”。組織學上,光鏡下觀，EAML主要由不同比列的血管,上皮樣平滑肌或和脂肪構成,血管成分形態多樣,扭曲,管壁厚薄不勻和透明樣變性,或示典型的AML成分。EAML瘤體的主要成分為上皮樣平滑肌成分，圍繞血管套袖狀排列,細胞上皮樣,圓形或多角形形態,核大,核仁異形明顯,區域細胞形態復雜，有時并可出現多核巨細胞，甚至混合有多種透明細胞。部分可見核分裂甚至病理性核分裂，局灶性壞死和血管內瘤栓。雖腎EAML細胞核可有明顯異形性，但核分裂并不常見，這一點與腎細胞癌形成鮮明對比；當光鏡下超微結構以泡狀透亮細胞為主時，則易與脂肪肉瘤或腎透明細胞癌相混淆,但腎透明細胞癌無畸形厚壁血管及脂肪組織。與傳統典型AML相比，Brimo等[4]認為EAML內的上皮樣細胞存在細胞異形性，表現為不典型胞質豐富的多角形細胞、細胞核大小超過鄰近細胞核的2倍、可見泡狀核及突出的核仁；而AML內的上皮樣細胞不存在明顯的細胞異形性，并提出AML內出現缺乏明顯細胞異形性的上皮樣細胞時不能診斷EAML。

3 免疫組織化學特性

鑒于EAML組織病理結構的復雜性，為進一步病理類型的區分,免疫組織化學上的區分,至關重要。目前絕大多數文獻報道將HMB45、SMA、CK S100等免疫組織化學標志物廣泛應用于EAML的診斷和鑒別診斷中。有研究[5]顯示EAML陽性表達黑色素性(HMB45和Melan-A)和肌源性(SMA)標志物，而上皮標志物表達陰性，這一獨特的免疫表型方式對其診斷具有決定性意義。Aydin等[6]總結15例腎臟EAML免疫表達情況，其中1例HMB45陰性表達，另有2例Melan-A呈陰性表達，因此認為沒有一項黑色素標志物在所有EAML中均能表達，聯合運用HMB45和Melan-A兩項標志物，可以達到在100%的EAML中陽性表達。王兆亮等[7]收集上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院病理科2004—2009年所有腎臟腫瘤手術標本，共有13例診斷為腎臟EAML，13例腎臟EAML腫瘤細胞SMA、HMB45、Melan-A、CD68均陽性標記，亦提出聯合運用以上兩項標志物，能提高腫瘤細胞黑色素標志物的陽性檢測率，尤其在上皮樣細胞構成比不高情況下具有重要意義。當EAML中缺乏導常血管，細胞核異型明顯，混合透明細胞或多核細胞，并伴有大量的出血壞死，組織學上易誤診為腎細胞癌，腎平滑肌肉瘤，轉移性黑色素瘤，免疫組化在其間的鑒別診斷發揮重要作用。1)腎細胞癌：上皮性標志物CK(角蛋白)和EMA(上皮膜抗原)雙陽性表達，而黑色素標記與平滑肌標記均陰性。2)平滑肌肉瘤：瘤細胞vimentin、SMA、actin(肌動蛋白)陽性，黑色素細胞標記陰性。3)黑色素瘤：彌散表達HMB45、Melan-A，vimentin和CK可有表達，但不表達平滑肌細胞標記SMA。

4 EAML影像學特征

CT確診AML的主要依據是腫瘤組織中存在脂肪組織，CT值-40～-90HU，是其特征性表現，診斷較為容易,近年來逐漸有報道對EAML的影像特征進行探討。綜合文獻報道，EAML屬于實性腫瘤，部分病例脂肪組織缺乏，目前研究的特征主要有：1)CT平掃:密度不均勻,以高密度表現最常見(密度高于正常腎實質)，等密度及低密度少見;2)邊界:腎內病灶邊界多較清楚,形態較規則,腎外病灶,界限不清楚，無包膜，常有液化壞死區，但無明顯的囊變區，常表現為侵襲性生長;3)增強掃描：動脈皮質期強化，表現為“快進式”強化，強化程度不一，實質期及排泄期造影劑退出較慢,有別于腎癌的“快進快出”式。國內學者[8]通過將其CT表現與病理對照研究發現，皮質期強化程度與瘤體內的血管平滑肌成分多少切實相關，強化明顯為含有豐富的厚壁血管為主、上皮樣細胞比例偏少，而輕度強化的則是含有上皮樣梭形細胞較厚壁血管明顯增多；推測平掃相對高密度與以下因素作用所致：①細胞高密度分布，且以上皮樣細胞為主；②相對富血供；③缺乏脂肪及腫瘤間質及部分瘤體內出血。雖然現在對其影像表現有一定程度上的認識,但若同時出現淋巴結腫大，尤其是未發現脂肪組織時，與腎癌難與區分，或瘤體內因出血，而掩蓋脂肪組織時，而常導致誤診。CT平掃含有明顯的脂肪成分，容易診斷為AML，但若其與周邊組織分界不清，瘤體侵襲性生長，并且已經累及腎門及周圍軟組織，且病灶內部有液化壞死，CT增強掃描顯示內部不均勻強化，可以做出EAML的診斷[9]。對于乏脂肪的EAML與腎癌尤其是腎透明細胞癌往往難以鑒別，Cui等[10]認為，較腎細胞癌的“快進快出”式強化方式，腎AML強化時呈快進，但不快出,表現為相對而言的“快進慢出”式，另腎AML中出現鈣化罕見，若病灶中出現鈣化灶，一般可診斷為腎細胞癌。

5 良惡性的評估

近年來較多國內外文獻報道EAML可出現遠處轉移，多為肺或肝轉移，或直接向腎靜脈侵犯，甚至導致患者死亡。Nese等[11]在2011年文獻中報到了41例EAML，其中半數發生了轉移，以肝肺轉移為主,1/3死于該病，提示預后不佳。Farajit等[12]在文獻報道69例中,隨訪2年,約38%的EAML患者術后發生復發或轉移。故而近年來對腎AML良惡性鑒別及預后標志物的研究受到臨床和病理醫生的關注，提出預后不良的參考指標包括，腫瘤細胞呈明顯的多形性及不典型性，病灶出血壞死明顯，腎靜脈(或)下腔靜脈受侵，瘤體大于7 cm，腫瘤侵入血管，侵潤性生長，局部淋巴結腫大，遠處多器官轉移等。目前也有應用檢測分子標志物的表達來輔助判定腎EAML的良惡性及惡性潛能機制，研究較多的分子標志物為Ki-67標記指數和p53基因。Chandrasoma等[13]在2004年首先發現在惡性EAML中具有Ki-67高表達特征，在伴肉瘤樣分化傾向的AML中顯示P53基因低水平表達，而Ki-67和P53在良性AML中均未發現陽性表達。有研究提出Ki-67標記指數可作為輔助判定腎臟EAML良惡性的分子指標之一，Ooi等[14]報道2例EAML中，伴有肝轉移和脊柱轉移的腫瘤Ki-67均強陽性表達，而對照組4例經典的腎臟AML Ki-67均陰性，并認為Ki-67指數越高，惡性傾向的可能性越大；國內夏慶欣等[15]報道了2例Ki-67(+)EAML病例,均有侵潤性生長的邊緣，其中一例術后3個月發生肝及肺的轉移，并建議對Ki-67和P53陽性表達者應加強密切隨訪。上海長海醫院病理科朱焱等[16]通過分析6例惡性EAML臨床病理特征、免疫表型和p53基因改變及與惡性潛能的關系，結果顯示6例EAML中檢測到p53基因的笫7號外顯子發生堿基突變，免疫組織化學p53表達亦陽性,提示p53基因可能在EAML的惡性轉化中起了關鍵作用,與Deng等[17]在肝中惡性EAML檢測到突變基因P53報道相一致。

6 治療與預后

對于經典AML，多數學者認為對于無癥狀的直徑<4 cm腫瘤，可隨訪觀察，監測腫瘤變化；對腫瘤≥4 cm者應盡可能采用保留腎組織手術。但對于EAML治療目前沒有達到共識，由于臨床上術前影像學常常將其誤診為腎癌，而對其進行外科手術干預。隨著近年來對EAML認識的提高，同時越來越多腎EAML臨床上致死性案例的出現，有學者在文獻報道中建議若懷疑為EAML，無論腫瘤大小以及癥狀與否，都應盡早手術治療，手術方案的選擇可參與腎癌的治療，但根治性切除后仍有可能出現局部復發甚至遠處轉移[18]。李君等[19]認為腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤部分轉移灶經手術切除不影響預后。對于轉移性EAML采用綜合化療的相關的文獻報道較少，有報道應用阿霉素2個周期治療轉移性EAML 3個月后腫塊縮小50%。Shitara等[20]報道依維莫司(everolimus)對轉移性腎上皮樣血管平滑肌瘤有效。國內亦有對晚期腫瘤患者，采用多柔比星和索拉菲尼治療取得一定療效的文獻[21]報道。但目前缺乏大量案例的分析與長期隨訪,療效尚需進一步觀察。EAML惡性程度不一,患者的生存期有較大差別,許多患者可長期帶瘤生存[22]。但亦有少數患者病程進展迅速，術后3個月死亡。

總之，臨床醫生要提高對EAML臨床與病理的認識，與病理科醫生共同作出正確的診斷，向患者告之疾病可能預后情況，加強對術后的隨訪。

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(責任編輯：劉大仁)

2015-01-10

R737.11

A

1009-8194(2015)12-0103-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.12.043