類風濕關節炎易感基因多態性研究進展

周 婷，龍 麗，周 彬

(1.川北醫學院風濕病研究所，四川 南充 637000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院風濕免疫科，四川 成都 610072)

類風濕關節炎易感基因多態性研究進展

周 婷1，2，龍 麗2，周 彬2

(1.川北醫學院風濕病研究所，四川 南充 637000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院風濕免疫科，四川 成都 610072)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是最常見的自身免疫炎性風濕病，其發病機制尚未完全闡明，98遺傳因素在RA發病中扮演重要作用。最近研究發現基因多態性與RA易感性密切相關，大型基因組關聯研究證實除去人類白細胞抗原基因，人類基因組上還存在許多RA易感基因座，包括PADI4、PTPN22、CTLA-4、TRAF1-C5、IL等。RA易感基因多態性的發現，不僅有助于闡明RA發病機制，而且對疾病嚴重程度的評估及預測預后均有重要價值。

類風濕關節炎；基因；多態性

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是最常見的自身免疫性疾病，影響0.5%～2%的世界人口，男女發病率約1∶2～3。RA以慢性、全身性炎癥為主要特征，主要影響關節滑膜組織，最終導致關節破壞、功能殘疾甚至死亡。盡管RA的發病機制尚未完全闡明，一般認為環境、遺傳、自身免疫因素在RA的發病中起共同作用，其中遺傳因素在RA易感性中所占比重約為60%。單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNP)是指基因組DNA序列中由于單個核苷酸(A、G、C、T)替代而引起的多態性，作為第三代遺傳標記，SNPs在基因組中具有高密度和高保守的特點，初步估計人類整個基因組中共有300萬以上的SNPs[1]。近年來，與RA相關的易感基因多態性的篩查成為國內外學者研究熱點。現就RA相關易感基因單核苷酸多態性研究進展進行綜述。

1 HLA類遺傳易感基因

人類白細胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)基因系統定位于6p21.3，是人類基因組中與疾病相關性最大的一個區域，目前，超過100種疾病，尤其是自身免疫性疾病，都證實與HLA基因有關。自20世紀70年代始，許多研究證實HLA-DRB1等位基因與RA發病相關[2]。其中位于HLA-DRB1蛋白β1鏈的第三高變區中的第70-74氨基酸均編碼一個保守的氨基酸序列，被稱為共享表位(shared epitope，SE)。迄今為止，含有SE的HLA-DRB1*01(*0101)、DRB1*04(*0401、*0404)、DRB1*10(*1001、*1002、)、DRB1*14(*1412、*1417)等位基因證實與RA發病相關。隨后研究發現HLA-DQ是另一個與RA發病相關的等位基因。最近的研究表明[3]，在英國高加索人群和北美，HLA-DQA1(rs9272219)基因位點多態性與RA易感存在相關，這在中國漢族人群中同樣也得到證實[4]。由于基因連鎖不平衡存在，HLA-I類基因區域近年來也被發現與RA發病相關。Lee等[5]在HLA-I類區域發現DOB1，TAP2及COL11A2基因與RA易感性相關，這一研究成果不僅被Orozco等[6]證實，同時Orozco還發現在HLA-I基因不同區域新的RA易感基因座(ZNF391、OR2h1、C6orf26-RDBP)。挪威人群的一份研究顯示[7]，在抗環瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗體陽性RA患者，HLA-C是獨立于HLA-DRB1之外的第二易感位點。總體而言，HLA-DRB1 SE是與RA易感性關聯最強的基因，然而HLA基因對RA遺傳成分貢獻為30%-50%，篩查和鑒定HLA區域外的RA易感基因多態性成為當下學者研究熱點，主要相關基因如下。

2 非HLA類遺傳易感基因

2.1 肽基精氨酸脫亞氨酶4(peptidylarginine deiminase，PADI4) PADI4定位于1p36，是一類可以在鈣離子參與下催化蛋白質中的精氨酸殘基脫去亞氨基生成瓜氨酸肽的翻譯后修飾酶。2003年首次在日本[8]人群中發現PADI4與RA易感相關，但隨后土耳其[9]、英國[10]等學者的研究顯示PADI4多態性與RA無關，然而，在亞洲人群研究中，這種相關性不但得到確認[8，11]。在整個PADI4基因上，已發現17個SNPs，現已發表的PADI4與RA的關聯性研究多集中在PADI4的5個SNPs，分別為PADI4-89(rs11203366 g/A)、PADI4-90(rs11203367T/C)、PADI4-92(rs874881 g/C)、PADI4-94(rs2240340T/C)和PADI4-104(rs1748033T/C)。最近的一項薈萃分析認為[12]，以上PADI4基因5個SNPs均與亞洲RA人群顯著相關，而在歐洲RA人群，關聯較緊密的則是PADI4-89、PADI4-90、PADI4-104。PADI4基因多態性與RA相關性研究結論盡管在不同人群中存在較大差異，但到目前為止，PADI4基因與RA相關性已獲得公認，且這種遺傳易感性在亞洲RA人群更顯著。PADI4基因過量表達產生大量瓜氨酸的蛋白質，導致抗CCP抗體的產生，而高滴度抗CCP抗體者更容易出現嚴重的關節損害。DU Y等[11]在中國漢族人群研究發現PADI4兩個位點rs174803、 rs22403403與抗CCP抗體陽性的RA相關，而rs2240340與RA關節損害有一定相關性，Suzuki等[13]也發現PADI4(rs2240340)與RA關節影像學進展相關，PADI基因分析結果與抗CCP抗體滴度一致。PADI4基因多態性能否是繼抗CCP抗體之后的又一個關節損害預測指標，需要在今后大樣本隨機對照研究中進一步明確。

2.2 蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22(protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22，PTPN22) PTPN22定位于1p13.2，可編碼細胞內蛋白酪氨酸磷酸酶(LYP)，是一種強大的T細胞活化抑制劑。PTPN22 C1858T單核苷酸多態性最早發現與1型糖尿病相關，隨后發現與包括RA在內的多種自身免疫性疾病(系統性紅斑狼瘡、Graves病、多發性硬化等)相關。PTPN22 1858C→T單核苷酸突變使第620位密碼子編碼的氨基酸從精氨酸(Arg)變成色氨酸(Try)，這種突變使得重要的信號分子的磷酸化程度降低和相關腫瘤細胞受體(tumor cell receptor，TCR)信號轉導下調，失去對T細胞活化的抑制作用而參與RA發病過程。Begovich等[14]首次報道了PTPN22 等位基因與RA之間具有重要相關性，隨后這種相關性在歐洲[15]等國家研究中得到驗證。由于不同種族及遺傳背景存在差異，PTPN22 1858C→T位點突變在韓國、日本、中國等亞洲國家突變率極低，因此，PTPN22 1858C/T多態性與亞洲RA人群相關性不大。目前，越來越多研究顯示PTPN22 C1858T T等位基因突變與類風濕因子及抗CCP抗體相關，有可能PTPN22基因變異可以易化這些抗體的產生從而使個體對RA易感。2006年，Kawasaki等[16]在日本和韓國人群研究發現位于PTPN22基因啟動子區域的另一個多態位點-1123 g/C(rs2488457)與I型糖尿病相關，隨后，Viken等[17]在挪威人群研究中發現PTPN22-1123 g/C與RA易感性有關，這種相關性隨后在中國[18]、韓國[19]等多個國家的研究中也得到證實。此外，通過候選基因組研究不斷發現PTPN22上許多新的RA易感位點，如PTPN22(rs33996649、rs1217414、rs381102)，但這些研究設計很多屬于小樣本研究，缺乏敏感度和準確度高的大樣本、多中心研究，未來有待進一步研究證明這些位點與RA發病之間相關性。

2.3 人類細胞毒性T細胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4) CTLA-4基因定位于2q33，該蛋白是T細胞活化的重要下調分子。目前，已經發現CTLA-4基因上SNP超過100個，其中，與RA易感相關性研究最多的位點是CTLA-4 +49A/G(rs231775)，該位點多態性改變使CTLA-4上第17位氨基酸由蘇氨酸(Thr)變成丙氨酸(Ala)，導致CTLA-4的細胞表面表達水平下降，從而抑制其功能表達。過去的研究評估CTLA-4 +49A/G與RA易感性之間的關系，不同人群研究結論存在較大爭議，然而，最近的兩篇薈萃分析均認為[20，21]，CTLA-4 第49位基因多態性在亞洲人群中與RA相關，而在歐洲人群中則沒有這種易感相關性，表明CTLA-4與RA易感風險存在種族差異。此外，位于CTLA-4基因外顯子4的3，UTR區域的CT60 g/A(rs3087243)是另一個與RA相關性研究較多的位點。來自墨西哥[22]人群研究顯示，CT60 g/G單體型是RA易感基因型，這在中國[23]、北美[24]人群研究中也得到證實，而CT60 g/A、CT60A/A 單體型則能夠降低RA易感風險，是RA的一種保護基因型。最近，一項來自美國黑人(505RA患者和712健康對照者)研究顯示[25]，CTLA-4基因上位于內含子1區多態位點(rs231778)也可降低美國黑人RA易感風險，可以部分解釋非洲人群RA患病率較低原因。Tang等[23]研究發現，與抗CCP抗體陰性的RA相比，CTLA4基因能增加抗CCP抗體陽性RA易感風險。總之，CTLA4基因與RA相關性相對較溫和，未來有待進一步研究明確CTLA-4基因多態性與不同人群RA發病的之間關系。

2.4 信號轉導和轉錄激活因子4(signal transducer and activator of transcription 4，STAT4) STAT4定位于2q32.2-32.3，是參與引起自身免疫性疾病的Th1(T helper cell，Th)和Th17細胞活化的重要轉錄因子。STAT4基因與RA相關性通過候選基因研究確定，與HLA-DRB1和PTPN22基因相比，STAT4基因與RA易感相關性則比較微弱。目前，已發現STAT4基因上4個SNPs(rs1189341、rs7574865、rs8179673、rs10181656)與RA易感性相關，其中關聯性最強的為STAT4(rs7574865)T等位基因，這種相關性在歐洲[26]、亞洲[27]等人群研究中均得到證實。通過對人群研究發現，歐洲有將近21.4%人群攜帶STAT4(rs7574865)T等位基因，而在亞洲人群中最高為32%。Orozco等[26]通過對RA分層分析發現，STAT4(rs7574865)基因變體是獨立于抗CCP抗體之外的RA易感基因。最近，西班牙[28]人群研究數據表明，攜帶STAT4(rs7574865)T等位基因純合子患者，可發展為更嚴重的關節損害，甚至致殘。STAT4能否成為判斷RA嚴重程度指標及預后指標，仍需要大量嚴格重復性試驗加以驗證。

2.5 腫瘤壞死因子受體相關因子1/補體5(TNF receptor factor1 and complement component 5,TRAF1-C5) TRAF1-C5基因定位于9號染色體。TRAF1基因是腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)基因家族成員，在細胞增殖、分化、細胞因子的激活和抑制中均扮演重要角色。2007年，美國和瑞典的研究學者[29]通過全基因組關聯研究(genome-wide association studies，GWAS)證實TRAF1/C5是 RA風險等位基因。近年研究發現，TRAF1/C5(rs2900180)是RA疾病嚴重程度標志基因，尤其是在關節損害上[30]，而TRAF1/C5(rs3761847)能增加RA患者非心血管死亡風險[31]。TNF是RA發病機制中最重要的細胞因子，盡管，TNF-α拮抗劑被廣泛應用并被證明治療RA有效，然而，基因因素在個體患者對藥物治療反應程度上起著重要作用。Canhao等[32]研究發現攜帶TRAF1/C5(rs3761847)G等位基因RA患者對TNF-α拮抗劑治療反應較差。因此，TRAF1/C5基因多態性有望成為TNF-α拮抗劑治療RA預測療效的有效遺傳標志，未來還需要進一步研究來驗證這些發現。

2.6 白細胞介素(interleukin，IL) 細胞因子在RA滑膜病變中發揮核心作用，而IL是細胞因子的重大組成部分。研究顯示，細胞因子多態性常常與RA患者侵蝕性關節損害有關，其中位于IL-1B啟動子區域多態位點-511A/G(rs16944)與RA易感存在相關，而攜帶IL-1B+3954T等位基因患者更易出現嚴重的關節骨質破壞[33]。IL-6是一種重要的多功能細胞因子，出現在炎癥和自身免疫反應中，一些研究表明IL-6-174 g/C(rs1800795)等位基因與抗CCP抗體和RF陽性的RA患者影像學進展相關[34]。與亞洲人群相比，位于IL-6啟動子區域的2個功能多態位點-174 g/C和-572 g/C在歐洲人群中與RA有更強的相關性，此外這2個多態位點還能夠增加患者患骨質疏松的風險。此外，另一個多功能細胞因子為IL-10，是由單核細胞和淋巴細胞產生，可抑制大量細胞因子的合成，具有抑制炎癥和免疫調節的作用。與RA易感相關性研究較多的為位于IL-10啟動子區域3個SNPs-1082 g/A(rs1800896)、-892C/T(rs100871)、-592C/A(rs1800872)。-1082 g/A多態性與RA易感性研究結論存在較大爭議，一篇薈萃分析結果認為[35]，-1082 g/A多態性與RA易感存在相關，-1082 g等位基因能降低RA易感風險。此外，還發現IL-2、IL-17、IL-21、IL-23R等基因多態性與RA易感相關。總之，白細胞介素基因家族龐大，未來有待發現更多與RA易感相關位點及明確其在RA發病中的作用機制。

2.7 其它 隨著GWAS的運用，遺傳研究能夠檢測出人類基因區的許多遺傳變異體，有許多基因和易感位點發現與RA發病有關，除上述外，還有TNF基因、骨橋蛋白(OPN)基因、穿孔素(PRF)1基因、CD226、CD40、6q23等。目前許多基因研究尚處于猜測階段，未來有待更多靈敏度和特異度高的研究設計來明確這些基因與RA易感性之間的關系。

3 小結

綜上所述，遺傳因素在RA易感性中起著至關重要作用，目前國際公認的RA易感基因包括HLA-DRB1 SE和PADI4、PTPN22。因此，RA易感基因多態性的鑒定不僅有助于闡明RA發病機制，而且有助于臨床上對RA的診斷、指導治療及預測預后。

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Susceptibility gene polymorphism and Rheumatoid arthritis

ZHOU Ting1，2，LONG LI2，ZHOU Bin2

(1.Institute of Rheumatology，North Sichuan Medical College，Nanchong 637000； 2.Department of Rheumatology & Immunology，Sichuan Academy of Medical Science & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

ZHOUBin

Rheumatoid arthritis(RA)is the most common inflammatory autoimmune disease，and the pathogenesis has not been fully elucidated.Several genes have been indicated so far in the pathogenesis of RA.Apart from human leukocyte antigen，large genome wide association studies have identified many loci involved in RA pathogenesis.These genes include Peptidyl Arginine Deiminase type Ⅳ(PADIV)，protein tyrosine phosphatase，nonreceptor type 22(PTPN22)，cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4(CTLA-4)，TNF receptor factor1 and complement component 5(TRAF1-C5)，interleukin(IL)and others.It is important to elucidate the pathogenesis，as well as to assess disease severity and prognosis.

Rheumatoid arthritis； Gene； Polymorphism

周 彬，男，主任醫師，碩士研究生導師。中華醫學會風濕病學分會委員，中國醫師協會風濕免疫科醫師分會委員，中國醫師協會免疫吸附學術委員會常務委員，中華醫學生物免疫學會首屆學術委員會常務委員，國家風濕病數據中心專家委員會委員，中國系統性紅斑狼瘡研究協作組(CSTAR)執行委員會委員，中國健康促進基金會系統性紅斑狼瘡專項基金專家委員會委員，四川省免疫學會常務理事，四川省免疫學會風濕免疫專業委員會主任委員，四川省風濕病學專業委員會副主任委員，四川省醫師協會風濕免疫分會候任會長。主要研究方向：彌漫性結締組織病的發病機制及免疫治療。

R593.2

A

1672-6170(2015)05-0050-04

2015-08-03)