吳若云 魯玉輝 徐文洋
(福建中醫藥大學中醫學院,福州,350122)
從陰陽理論探討肝纖維化的病機及治法
吳若云 魯玉輝 徐文洋
(福建中醫藥大學中醫學院,福州,350122)
《素問·陰陽類論》中提到“五臟以肝為貴”,肝“體陰而用陽”“肝為陰中之少陽”等特性體現人體陰陽之互根互用。肝纖維化是慢性肝病向肝硬化發展的不可避免的階段,早期逆轉肝纖維化對控制肝硬化、肝癌有重要的臨床意義。從陰陽角度探討肝纖維化的病機及治法,為臨床辨治提供新的思路。
肝;陰陽;肝纖維化
《黃帝內經》中有七篇陰陽大論,這些篇幅大量的論述了陰陽學說,為中醫學理論體系的形成和發展奠定了堅實基礎。《黃帝內經》運用陰陽學說作為理論工具,把一切事物進行了陰陽分類,對四時、臟腑、氣味、疾病、防治等方面都進行了指導。《靈樞·經脈篇》中將手足、陰陽、臟腑結合而定為“十二經脈”;《素問·六節藏象論》將天時、陰陽、臟腑結合定“心為陽中之太陽,肺為陽中之天陰,腎為陰中之太陰,肝為陰中之少陽,脾為陰中之至陰”;《素問·三部九候論》中將“中部天者手太陰也以候肺,地者手陽明也以后胃,人者手少陰也以候心,下部天者足厥陰也以候肝,地者足少陰也以后腎,人者足太陰也以候脾胃”。
由于肝臟“體陰而用陽”,為“陰中之少陽”,故而陰陽學說在肝臟生理病理過程中體現得尤為突出,不僅可以解釋肝臟疾病的病因病機,而且對疾病的臨床治療也有提綱挈領的指導意義。本文就結合《黃帝內經》陰陽學說探討一下肝纖維化的病機及治法。
五臟之中唯肝臟能把其陰陽兩面都具體地體現出來,古代醫家對為肝之陰陽雙面性的認識有“體陰而用陽”“陰中之陽”“陰中之少陽”等[1]。《素問·金匱真言論》道:“人身之臟腑中陰陽,臟者為陰,腑者為陽”“腹為陰,……陰中之陽,肝也”。“陰”指腹部,“陽”指在五臟中性質屬陽的肝臟,肝出于下焦且性屬陽,故稱陰中之陽。《素問·六節藏象論》曰:“肝者,罷極之本,魂之居也;其華在爪,其充在筋,以生血氣,其味酸,其色蒼,此為陽中之少陽,通于春氣。”肝屬木,與春相應,春為一歲之首,此時陰氣有余,陽氣未盛,得名少陽。
雖肝臟“體陰而用陽”這個觀點得到多數醫家的贊同,但對其的解釋各有己見。華岫云《臨證指南醫案》按:“肝為風木之臟,因有相火內寄,體陰用陽[2]。其性剛,主動主升,全賴腎水以涵之,血液以濡之,肺金清肅下降之令以平之,中宮敦阜之土氣以培之,則剛勁之質,得為柔和之體,遂其條達暢茂之性”,闡明了其對肝體陰的理解:木由水之所生,腎為肝之母,故肝體憑借腎水而生,加以血濡、肺陰下潤,使肝體具有陰之特性。然而,肝常有余腎常不足,相火妄動或陽氣亢奮,多從肝之病變論治。吳鞠通在《醫醫病書·五臟六腑體用治法論》中言:“肝為足厥陰,肝之體主入,本陰也;其用主出,則陽也”,認為體陰指肝之本體由陰血構成,用陽指肝對氣的疏泄[3]。陳修園《金匱要略淺注》中記載:“男元犀按:肝與膽同居,體陰而用陽,藉膽火以為用,故《黃帝內經》不從標本,而從中見”肝膽相連,體藏陰血局于腹中,故體陰,其用陽源于肝借膽火為用,火為陽,故用陽[4]。“體陰而用陽”的觀點運用于臨床也頗具意義,臨床上肝之病變常表現出氣逆陽亢、躁擾不安之象,容易令醫家見陽而忘陰、見實而忘虛,顧此而失彼。唐容川剖析“肝之體陰用陽”,認為從病情判斷及組方用藥的角度理解,在肝病治療中用藥須剛柔并濟,避免偏頗。
眾多醫家根據自己的臨床經驗對肝之陰陽各有見解,通過總結他們對肝臟的認識,可概括如下四點:1)肝主藏血、司疏泄,血以有形屬陰,氣以無形屬陽,肝臟以血充其體,以氣為其用。2)肝體以肝陰、肝血為物質基礎,肝陰、肝血不足,必易導致肝體失養而出現一派陰血虧虛之癥狀;肝屬木,腎屬水,水能生木,木為水子,肝陰依腎水而生,故臨床常于補肝陰藥中加入少量補腎陰藥,其目的是通過補腎陰以達到補肝陰。3)肝以疏泄為用,肝用失常,可致疏泄不及或太過,若疏泄不及則氣機郁滯,氣郁日久化火,致肝火上炎;若疏泄功能亢進,肝氣亢奮,血隨氣涌于上而形成薄厥。4)肝氣主升好動,肝血主靜收藏,故肝之陰陽并存表現明顯。
肝纖維化是由于各種因素長期慢性刺激肝臟,使肝臟產生炎癥反應后,細胞外基質過度沉淀,并導致肝臟纖維化的病理改變,是一種常見的發展至肝硬化的病理過程。特點是肝臟纖維組織異常增生,細胞外基質(Extracellular Matrix,ECM)過度沉積,其細胞病理學基礎是肝星狀細胞活化(Hepatic Stellate Cell,HSC)、增殖并產生膠原纖維。現代研究表明肝纖維化是慢性肝病向肝硬化發展的不可避免的階段,這種病理改變很多時候會影響到肝臟的功能,如若不給予控制,病情將進展為肝硬化甚至肝細胞癌。因此對肝纖維化的早期逆轉、及時截斷慢性肝病—肝纖維化—肝硬化—肝癌的發展過程,具有至關重要的臨床意義。
肝纖維化在中醫病名里屬“脅痛”“癥積”等范疇,張景岳言:“凡損在形質者,總曰陰,此大目也”,肝纖維化的實質是肝體本身的病變,即肝臟本體發生了病理改變。從陰陽角度分析,肝體屬陰,受陰血、腎水等所充養,肝臟本體的改變極有可能是由于陰血、肝陰、腎水的功能、狀態異常。《素問·五臟生成篇》云:“人臥血歸肝”,血與肝關系密不可分,肝體纖維化病在陰血之分,肝陰暗耗,肝腎漸虧,木失水涵,肝體失養,最終枯萎變硬。肝纖維化若發展至表現出脅痛、黃疸、納呆、善太息、癥瘕等癥狀,則是由肝疏泄失常,導致的絡氣不和、脾胃氣機不調,脾虛濕聚,甚至氣血同病,肝纖維化表現出身體機能改變即為“用陽”能力的失度。整個肝纖維化的病變過程可歸納為初病在陰,久而及陽。
2.1 陰病
2.1.1 血瘀絡阻 李杲言:“惡血必歸于肝,不問何經之傷,必留脅下,蓋主血故也”;朱震亨言“脅痛,有死血”;清代王清任詳盡闡述:“無論何處,皆有氣血,氣無形不能結塊,結塊者必有形之血也,血受寒則凝結成塊,血受熱則煎熬成塊”;唐容川參考古今、中西匯通,在陰分血證方面頗有研究,《血證論》中論述瘀血和癥積的關系密不可分,強調“瘀血在經絡臟腑之間,則結為癥瘕”,姜春華通過臨床觀察和經驗總結,從瘀血角度對肝纖維化的理解是:“以瘀血為先,治療是應給予活血化瘀為主,使肝臟血行暢通,瘀血化除,瘀化則血行更暢,血行則瘀無所留,由此而肝氣亦得暢通而”[5]。實驗研究表明,肝星狀細胞位于血管周圍,環繞內皮,具有收縮功能,該功能可引起肝內阻力的變化,調節肝臟血流肌纖維細胞樣細胞位于竇周的纖維隔和末端肝小靜脈,調節肝纖維化的血管阻力[6]。發生肝纖維化后,匯管區纖維組織增多,往往形成細小條索型和細薄成片的間隔從匯管區向肝小葉內擴展。纖維間隔中的血管可在肝動脈、門靜脈與肝靜脈問直接建立血液分流,使肝實質的血液供應減少;肝竇毛細血管化使肝小葉結構毀壞,肝內微循環遭到嚴重影響,導致肝細胞缺血、變性、壞死等。
2.1.2 陰血虧虛 肝藏血,脈為血府,血充則血府盈;血虛則血府萎閉,血行不暢,凝聚成瘀[7-8]。宜滋陰養血,充榮血脈,肝血得充,則肝體得養。肝血充足,則疏泄有度,陰平陽秘,諸恙不作[9]。若肝血不足,陰液枯涸,則肝氣易于橫逆,動則生風,上范清竅則眩暈、耳鳴甚則衄血吐血。再則肝病初期多實、多郁、多火,久則多陰血虧虛。調養陰虛既可充養肝體,使肝有所藏,魂有所舍,有助于減緩病情發展速度和正氣的恢復,還可以減輕理氣活血之品對陰血的暗耗。
2.2 陽病
2.2.1 氣余即火 肝以疏泄為用,肝失疏泄,或疏泄太過或疏泄不及。疏泄功能亢進,肝氣亢奮,氣與血并走于上,氣有余便是火,表現出面紅目赤、頭脹腦脹、衄血、咳血,陰陽不相順接則昏厥,甚發生《素問·生氣通天論》中所載“陽氣者,大怒則形氣絕,而血菀于上,使人薄厥”的中風等危急證候。若疏泄不及則氣機郁滯,氣郁日久化火[1]。該火郁于體內,肝之借膽火以用陽,故該火屬病理之火,且具有少陽游火之特性。少陽又屬三焦水道,陰陽氣血不和則氣化不利,氣、血、痰濕郁于內,易病及他臟,可表現出黃疸、煩躁易怒、胸悶痰多、脅痛、納差、口苦、癥瘕等。氣余即火的陽病在治療上應當具體分析,如熱與血搏,則應清熱涼血,氣郁化或則可宣郁透熱,肝火上炎,面紅目赤可清肝泄熱,濕熱內蘊則需清熱祛濕等。
2.2.2 腎水暗耗 乙癸同源,肝陰賴腎陰以滋養,腎精與肝血之間為相互轉化的關系,病理上亦相互影響,一損俱損。肝郁化火生熱,消灼陰液。肝氣郁結為肝病的基本病變,肝病初期常用疏肝解郁之法,然舒達之品性味多辛竄、靈通、芳香、走散,使用不慎,易耗血傷陰、不利扶助正氣[6]。腎為先天之本,腎為精之處、人體陰液之本,五臟久病必傷及先天。因此,慢性肝病出現肝腎陰虛之證勢所必然,也是本病發展過程中的一個重要病理階段,所以滋補肝腎在治療中占重要地位,肝腎不足也是慢性肝病發展的必然趨勢。
2.2.3 剛臟失柔 葉氏《臨證指南醫案》指出:“肝為剛臟,必濟之以柔”,肝又名“剛臟”,非柔不調,其用為陽而性剛,其體為陰而喜柔。“柔”旨在以柔和克化剛強,故肝之為病,治當以柔之性化肝之剛,疏肝氣之升發、調暢,順肝體柔和、滋潤,恢復正常的生理功能,故曰“柔肝”。葉天士柔化剛臟是使用生地黃、當歸、枸杞子、柏子仁、天門冬等最頻,其認為養肝體需用陰柔之劑,肝體以柔為生,陰柔之品養津生血,無陰不柔,故肝無血養則失柔,賴血濡之[10]。欲以“柔肝”,必先養血,肝血充盈,肝體得養。肝具陰中之少陽之特性,仲景善用柴、芍調肝,取柴胡入少陽、疏達肝氣解郁之性,白芍味酸,收過用之肝氣,養陰和營,引藥入肝經營血分,為治肝之要藥。
2.2.3 濕熱侵淫 “其初在氣在經,其久入絡入血”和“初病濕熱在經,久則瘀熱入絡”是葉天士提出的觀點,后世學者對此進行發揮,認為在肝纖維化的形成過程中“濕熱”是始動因素,日久則“化瘀入絡”[11]。還有認為產生肝纖維化的病因是外受濕熱疫毒,而本虛標實、虛實夾雜、正氣不足是肝纖維化的內因,內外同擾,臟腑功能失調[12],濕熱疫毒未盡,正虛不敵邪,日久氣血痰瘀搏結,壅滯經絡,最后氣血陰陽俱虛,肝腎虧虛,肝纖維化日益加重[13]。
3.1 治陰
3.1.1 活血化瘀 《素問·脈要精微論》曰:“夫脈者,血之府也。”血府不通或為瘀血阻滯,或為血虧不榮。血行脈中,陰血虧少,脈道不利。同理,血歸于肝,肝血不充,焉以通利?肝纖維是慢性肝病發展而至的,葉天士對此類慢性疾病提出了“久病入絡”的觀點,久病耗血,血足方能調和。葉氏還指出“血以調為補”,針對肝纖維化血虛、血瘀、正氣不足的特點,建議使用補血活血調血之劑,力求達到祛瘀不傷正,寓消瘀于補血之中,如丹參、當歸等。活血法抗肝纖維化已廣泛運用,該法常以活血化瘀、軟堅消癥為基礎,并配合其他療法。邢靜等收集了77篇治療慢性乙型肝炎肝纖維化的文獻并統計所用中藥頻次,其中丹參所用頻率最高(6.78%)[14]。楊瑩帆等用丹參粉針劑對二甲基亞硝胺導致的大鼠肝纖維化模型進行干預,發現丹參粉針劑能改善肝細胞的狀態,減少纖維組織增生和膠原沉積,并一定程度上抑制了轉化生長因子和血小板源性生長因子[15]。付金柏等在細胞實驗中發現川芎嗪能夠劑量依賴性地抑制過氧化氫誘導的大鼠肝星狀細胞增殖,誘導其發生凋亡,并降低肝纖維化標志物的基因與蛋白表達[16]。楊勤等根據中醫化瘀、通絡、軟堅、散結的治法,自制丹芍化纖膠囊,通過長期臨床和實驗證明能夠有效降低肝纖維組織中TIMP-1的表達,促進ECM吸收和降解[17]。
3.1.2 養血柔肝 養血涵蓋“補血”和“調養”兩層意思。養陰補血,脈道充盈,使肝體有所養,肝脈有所充,神有所舍,魂有所依。調養則是“調養肝體、調肝用、和氣血”。錢英教授在治療肝纖維化時謹遵“體用共調”的原則,其認為“肝無血養則失柔,木無水涵則枯萎”,在養血調肝方面他提倡“若欲通之,必先充之”[18]。袁述章教授創“養血柔肝丸”運用于抗肝纖維化療效顯著,該方精選丹參、當歸、赤芍、牡蠣、玉竹等,全方以養血活血為主,柔肝輔之[19]。從養血柔肝丸組方上看,全方并無峻猛或大劑量化瘀散結行血之品,以養血柔肝為中心,“寓消于補”。徐景藩提出柔肝當選甘味,甘能補虛、甘可緩急,防肝用太過,有益肝之本體[20]。
3.1.3 滋水涵木 肝腎不足是慢性肝病發展至后期無法避免的結果,滋腎養肝法在肝纖維化的治療中頗具意義:欲養肝陰,法當柔潤,柔可克剛,潤以生津,津液足則血有所化,肝有所養。《醫宗必讀》曰:“東方之木,無虛不可補,補腎即補肝也”[21]。滋肝之無上良方“一貫煎”用生地、枸杞子、沙參、麥冬、當歸等滋養腎水的藥材滋腎水以養肝陰。肝腎本同源,腎陰為五臟六腑陰之本源,滋養肝陰不但要從肝陰直接入手,更應調補一身之陰,先后天同補,效果益彰。白辰等證實了一貫煎對CCl4誘導的大鼠肝纖維化模型有拮抗作用,其機制可能與調控肝組織內MMP-1/TIMP-1含量,促進膠原纖維降解相關[22]。杜景云等對補腎化纖湯(女貞子、枸杞子、丹參、郁金等)預防肝纖維化進行研究,發現補腎化纖湯可通過TGF-β1因子抑制肝星狀細胞的激活,降低ECM的產生和沉積[23]。范宗滂對比補腎方和養陰方對二甲基亞硝酸誘導的肝纖維化大鼠進行同步觀察,得出補腎方組的病理改變較養陰方組明顯減輕的結論,他還通過電鏡觀察肝細胞超微結構,結果顯示補腎方組和養陰方組較模型組的細胞變性均明顯減輕。范宗滂的實驗研究說明補腎法和養陰法均對抗肝纖維化有一定效果,且補腎法優于養陰法[24]。
3.2 治陽
3.2.1 清熱解毒祛濕 肝纖維化患者多是由于肝炎病毒、嗜酒、藥物、脂肪肝或其他疾病損及肝臟而導致的,常表現為胸脅不適、腹脹、煩躁、口苦咽干、納差等。周仲瑛教授早期根據“濕熱瘀毒證”提出濕熱瘀毒是肝纖維化形成和加重的始動因素的假說[25]。周珉教授在上訴假說的基礎上,經過長期研究更具體地提出慢性活動性肝炎的病因是濕熱疫毒侵于體內,病邪不僅深入氣分,且大多侵淫營血分,邪阻氣機,濕漫三焦氣分,氣血壅滯,血分熱毒壅盛,濕與熱毒相結,病程纏綿,進一步闡述了肝纖維化與肝硬化、肝癌的聯系[26]。葉放認為祛除“濕熱瘀毒”之邪可采用“清化瘀毒”,其囊括了清熱、解毒、化濕、涼血化瘀等法,清化瘀毒類藥物能明顯降低炎性細胞因子對肝細胞的損害,改善肝臟微循環和內毒素血癥,維持肝細胞內環境的穩定性[27]。臨床上魯玉輝等運用水飛薊賓膠囊配合清熱祛濕活血法治療濕熱蘊脾型肝纖維化患者,發現對比單用水飛薊賓膠囊的患者,其臨床有效率為79.4%,不僅明顯改善癥狀,而且顯著降低肝纖維化血清標志物HA、P-Ⅲ-P、IV-C、LN含量[28]。曹紅燕等通過動物實驗證實了茵陳蒿湯能顯著抑制DMN誘導肝纖維化形成,其機理有可能與調控肝組織庫普弗細胞基因表達相關,降低了炎癥因子釋放,同時可能參與調控MAPK通路,從側面說明清熱祛濕法對抗肝纖維化的作用。
3.2.2 疏肝理脾 葉桂《臨證指南醫案》言:“治肝之法,無非治用治本”,即治療肝病的最基本法則是調復肝的生理特性。脾為后天之本、升降之樞,主運之機,為氣血生化之源,肝的疏泄能夠帶動脾氣和精微的升散,脾土健運氣血充盛以榮養肝木,二者關系密切。肝郁日久,木盛以克土,脾胃運化無權,痰濕內生,蘊久化熱。肝纖維化的患者常表現出腹脹,食后尤甚,乏力,便溏等是脾虛濕盛之相,故許疏肝是最基本治法,當疏肝不應、理肝不效的情況下,可考慮《黃帝內經》“厥陰不治,取之陽明”“治厥陰應調其中氣,使之和平”[1]、仲景“治肝先實脾”的觀點,脾實則無土壅木郁之憂,氣血生化充足,肝體得所滋養。姜春華在臨床中治療慢性肝臟疾病患者時常添加適量補益脾氣之品扶助人體正氣,達到提高免疫力且增強抗病毒能力的目的。許多學者從實驗室和臨床各方面都證實了小柴胡湯有抗肝細胞炎癥、變性、壞死及抗纖維化效果顯著[29]。李長秦等發現在10%至40%濃度范圍的加味四逆散組藥物血清對大鼠肝星狀細胞的抑制率優于秋水仙堿組[30]。
綜上病機、治法以中醫陰陽理論為核心,總結中醫治療肝纖維化的規律,既貫穿了中醫理論,又吻合了現代科學相關實驗研究結果,供同道參考。
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(2015-02-10收稿 責任編輯:徐穎)
Exploration of Pathogenesis and Therapy of Hepatic Fibrosis From the Yin and Yang Theory
Wu Ruoyun, Lu Yuhui, Xu Wenyang
(CollegeofTCM,FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine,Fuzhou350122,China)
“Su Wen-Yin Yang Category Theory” says that in Chinese medicine, “liver is more delicate than other four internal organs”, “liver being yin substantial and being yang functionally ” and “liver being shaoyang in yin”, which reflected that in human body, yin and yang are mutual rooted and can be conversed. Liver fibrosis is an inevitable stage during the development of chronic liver disease to cirrhosis. The research of liver fibrosis reversal in early stage is of great significance in clinic medicine. To discuss the pathogenesis and therapy from the perspective of yin and yang can provide a fresh idea in clinical treatment.
Liver; Yin and Yan; Liver fibrosis
國家自然科學基金資助項目(編號:81173180);福建省自然科學基金資助項目(編號:2011J01216)
吳若云(1990.4—),女,2013級碩士研究生,研究方向:濕熱病辨治規律研究,E-mail:181496220@qq.com
魯玉輝(1973.4—),男,博士,副教授,福建中醫藥大學溫病教研室主任,研究方向:濕熱病辨治規律研究,E-mail:luyuhui2006@163.com
R226;R575.2
A
10.3969/j.issn.1673-7202.2015.11.040