人乳頭瘤狀病毒預防性疫苗研發現狀及應用中存在的問題

張歡歡，王少明，喬友林，段仙芝(內蒙古民族大學，內蒙古通遼08000;中國醫學科學院腫瘤醫院，腫瘤研究所流行病室; 首都醫科大學附屬北京同仁醫院)

人乳頭瘤狀病毒預防性疫苗研發現狀及應用中存在的問題

張歡歡1，王少明2，喬友林2，段仙芝3
(1內蒙古民族大學，內蒙古通遼028000;2中國醫學科學院腫瘤醫院，腫瘤研究所流行病室; 3首都醫科大學附屬北京同仁醫院)

摘要:子宮頸癌是危害全球女性健康的惡性腫瘤，其發生與高危人乳頭瘤狀病毒(HPV)持續性感染密切相關。因此，出現了預防HPV感染的疫苗。目前，全球上市應用的HPV預防性疫苗有3種，即二價疫苗Cervarix、四價疫苗Gardasil和九價疫苗V503。我國自主研發的二價疫苗Innovax正處于Ⅲ期臨床試驗階段，未批準上市。疫苗在上市應用于臨床前必須考慮疫苗接種后的安全性及有效性、人群對疫苗的認知度及接受度、目標人群年齡的選擇，同時HPV預防性疫苗的價格也備受關注，因此還需建立合理的價格及支付體系。

關鍵詞:人乳頭瘤狀病毒;人乳頭瘤狀病毒預防性疫苗;子宮頸癌

人乳頭瘤狀病毒(HPV)是無包膜的小型雙鏈環狀脫氧核糖核酸(DNA)病毒。HPV感染是一種常見的性傳播疾病，在全球性傳播疾病中HPV感染占15%～20%。在性活躍成人的一生中，75%的人感染過HPV［1］。2012年全球癌癥(GLOBOCAN)數據顯示，在全球范圍內每年有52.8萬新發子宮頸癌病例，26.6萬死亡病例，其中中國約有6.2萬新發病例和3.0萬死亡病例。已知的HPV基因型別有100多種，根據HPV型別導致子宮頸癌發生的危險性，將HPV分為兩種類型，發生于外生殖器疣、子宮頸良性病變的低危型HPV(HPV6/11型)和發生于子宮頸癌、外陰癌、肛門癌等惡性腫瘤的高危型HPV(HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58型等)。在導致子宮頸癌的HPV各型中，以HPV16/ 18型為主，因此在全球應用針對HPV16/18亞型的HPV預防性疫苗，對于控制子宮頸癌的發生有明顯益處。本文就HPV預防性疫苗研發現狀及應用中存在的問題作一綜述。

1　HPV預防性疫苗

1.1已上市的HPV預防性疫苗

1.1.1已上市HPV預防性疫苗種類目前，全球范圍內應用的HPV預防性疫苗有葛蘭素史克公司的二價疫苗Cervarix和默沙東公司的四價疫苗Gardasil，分別于2006年和2007年相繼上市。二價疫苗Cervarix主要預防16/18型導致的子宮頸癌前病變及子宮頸癌。該疫苗含有HPV16/18的病毒樣顆粒(VLPs)，在酵母培養基中制備，采用AS04作為佐劑。6個月內完成3次注射，注射方案為第0、1、6個月。四價疫苗Gardasil可預防由HPV16/18型引起的子宮頸癌及癌前病變和HPV6/11引起的生殖器疣，該疫苗含有HPV6/11/16/18的VLPs，在酵母培養基中制備，采用非晶型鋁作為佐劑。6個月內完成3次注射，注射方案為第0、2、6個月。因其不含活生物制品或病毒DNA，因此不具有感染性。僅供預防使用，不能清除已有的HPV感染或治療HPV相關疾病。由于當前注冊的疫苗只涵蓋HPV6/11/ 16/18型，為增加HPV疫苗的保護作用，正在進行的研究將HPV型別增加到了9種，即除Gardasil所包含的4種HPV型別外，還包括了另外5種HPV型別，即HPV31/33/45/52/58。該疫苗代號V503。默沙東于2013年底向FDA提交了V503的生物制品許可申請(BLA)，并于2014年2月20日獲得FDA批準并上市。

1.1.2已上市HPV預防性疫苗的安全性及有效性

在臨床試驗中，注射部位可出現輕度和一過性的局部反應(紅斑、疼痛或腫脹)，其發生率在現有疫苗接種者中比各自的對照組高10%～20%，但目前尚無接種HPV疫苗后出現全身性不良反應的報告，且并無證據顯示在接種HPV疫苗后發生暈厥的風險升高，但從注冊后監測報告來看，青春期女性接種者在疫苗接種后暈厥的發生率的確有所上升，建議在接種HPV疫苗后對接種者觀察15min。WHO、疾病控制中心(CDC)、歐洲醫學機構(EMEA)等6

個國家多個部門均認為HPV疫苗是安全有效的，應積極促進其在全球發達或發展中國家進行接種［2］。一項對二價疫苗有效性進行分析的結果顯示，三劑二價疫苗可將HPV16/18的感染率從29.8%降低到13.6%［3］。丹麥一項研究［4］顯示，四價HPV疫苗列入疫苗接種計劃后，各年齡組子宮頸不典型增生及子宮頸上皮內瘤變二級發病率顯著降低。澳大利亞性健康診所報道，適齡女性接種HPV疫苗后生殖期疣發病率降低＞90%。研究表明，HPV預防性疫苗至少能提供5 a以上的保護。兩種疫苗對于非疫苗覆蓋的HPV型別具有交互保護作用，二價疫苗(針對HPV31/33/45)具有比四價疫苗(針對HPV31)更廣泛的交互保護作用，鮮有針對HPV52/58交叉保護作用的證據［5］。默沙東2013年11月4日公布的有關V503Ⅲ期研究的療效分析數據，結果表明疫苗預防了約97%的由HPV31/33/45/52/58型引起的宮頸、陰道、外陰癌前病變。研究［6］顯示，九價疫苗可將全球子宮頸鱗狀細胞癌的保護作用提高至90%。此外，V503針對HPV6/11/16/18型也產生了相較于四價HPV疫苗Gardasil非劣性的免疫反應。

1.2未上市的HPV預防性疫苗

1.2.1我國研發的HPV預防性疫苗2010年3月，我國自主研發的HPV預防性疫苗Innovax獲得Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗批文，該疫苗由廈門大學研發，在大腸桿菌培養基中制備，采用非晶型鋁作為佐劑，表達HPV16/18型L1蛋白，經過重組和純化過程獲得VLPs。現已完成Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗，正在進行Ⅲ期臨床試驗［7］。Innovax與Gardasil的免疫效果比較顯示，相同劑量下Innovax可產生與Gardasil相當的中和抗體滴度。理化實驗與動物試驗表明，Innovax與己上市的Gardasil及Cervarix的活性相當。這標志著繼葛蘭素史克和默沙東兩家公司之后，我國子宮頸癌疫苗的研制成功有望使更多人獲益。

1.2.2 HPV預防性L2疫苗HPV病毒衣殼主要包括L1蛋白以及少量的L2蛋白，由于L1肽段的變異性較高，無法產生交叉免疫性，因此L1疫苗只能有效地抑制少數高危型HPV，并不能完全保護機體免受其他HPV型別的感染。L2肽段雖然免疫性較弱，但在HPV亞型中具有高度的保守性，可以發生交叉反應，為HPV疫苗的研究提供了一條新思路。HPV L2肽段疫苗可誘導機體產生大量的交叉中和抗體，防御大范圍的HPV感染，此為以L2肽段為基礎的HPV疫苗的顯著特點。目前，該方面的研究在國內外已經開展，并取得了一定的進展。HPV L2肽段雖然可交叉免疫多種型別的HPV感染，但其免疫原性較低，故當前的研究應該著眼于如何提高L2肽段的免疫原性，設計出一種具有高免疫性的廣譜預防性及治療性疫苗。

2　HPV預防性疫苗應用面臨的問題

2.1疫苗接受度

2.1.1國外對HPV疫苗的接受度一項針對年輕婦女的問卷調查顯示，婦女對自己及女兒接種HPV疫苗均持積極的態度［8］。Constantine等［9］對美國加利福尼亞地區522個有女兒的家庭通過電話調查顯示，75%的家長同意讓其女兒在13歲之前接種HPV疫苗。

2.1.2我國對HPV疫苗的認知度研究顯示，我國百姓對HPV預防性疫苗的接受度為77%～85%，但對其子女接種HPV疫苗的接受度僅為36.2%［10］。一項關于城市、農村婦女對HPV疫苗認知和態度的調查顯示，60.7%的婦女有女兒，其中86.4%愿意讓其女兒接種疫苗，13%則拒絕，其原因為61.4%擔心疫苗的安全性，38.6%覺得其女兒年齡太小。可見通過健康教育提高公眾對HPV及HPV疫苗的認知度是未來推廣HPV疫苗接種的關鍵。

2.2主要的目標人群選擇FDA批準HPV疫苗用于9～26歲女性［11］。兩種疫苗的最佳接種對象均為首次發生性行為前(即首次暴露于HPV感染前)的女性。多數已批準這兩種疫苗的國家推薦在10～14歲的女性中使用。有些國家的免疫接種計劃也推薦在青春期后期女性和年輕成年女性中常規接種或臨時補種。2009年WHO立場文件指出，HPV疫苗對既往未暴露于疫苗相關HPV基因型的女性接種效果最佳。因此，在選擇主要的目標人群時，應充分考慮本國本地區女性初次性行為的年齡，以及通過衛生保健機構、學校或社區場所將免疫接種服務用于青春期早期女孩的可行性。針對我國實際情況，推薦疫苗接種的開始年齡為13～15歲，稍晚于國際推薦年齡(11～12歲)。

2.3價格和支付體系世界上首支子宮頸癌疫苗誕生于美國，至今售價高達400美元。據調查顯示，疫苗的費用可影響疫苗的覆蓋面。研究發現，雖然婦女同意接種疫苗，但是67.2%的人希望國家負擔全部費用，僅11.8%的人愿意自費接種疫苗。若疫苗定價過高，價格可能成為其在中國大范圍應用的最大障礙。疫苗廠商公布的政府采購價為13美元。若通過政府采購疫苗，有望獲得更低的價格優惠，同時我國國產疫苗的成功研發也可能會進一步沖擊進口HPV疫苗的價格［12］。未來我國HPV疫苗免疫

策略的制定需綜合考慮政府資金，策略實施的可行性、有效性以及衛生資源公平性等多種因素，此外還應開展衛生經濟學研究尋求最佳的成本效益。在全球梯度定價的基礎上，我國可嘗試形成政府、醫療保險和個人三方費用按比例分攤機制，對不同收入人群采用不同比例的醫療補助方案，力求盡早達到衛生資源的公平分配［13］。

2.4衛生經濟學評價國外已完成的多項疫苗衛生經濟學模型數據顯示，接種疫苗的女孩年齡越大，疫苗的成本、效果比越低，免疫效能維持時間越長;青少年接種覆蓋面越廣，其成本、效果比越好。若疫苗可維持的免疫效能低于10 a，從成本效果角度考試，篩查將優于疫苗補種［14］。鑒于醫療選擇的多樣性和HPV疫苗的過高成本，中國也應建立適合我國國情的衛生經濟學預測模型，為我國全面應用HPV疫苗提供基本的流行病學數據，以確定HPV疫苗的衛生保健需求、直接/間接成本、潛在的短期和長期效果以及間接收益，進一步指導國家財政支出和項目計劃的制定。

綜上所述，HPV預防性疫苗在世界各國的批準應用對全球公共健康具有重要影響。但在我國大陸仍未批準上市，僅香港和澳門地區通過審批。而我國自主研發的HPV預防性疫苗還處于Ⅲ期臨床試驗階段，也未得到批準。然而中國女孩青春期年齡和初次性行為年齡呈現提早趨勢。雖然我國女性人群、醫務人員和政府官員對HPV疫苗防治子宮頸癌認知總體上持積極支持的態度，但HPV疫苗的有效性和安全性仍是公眾關注的主要焦點。疫苗在中國應用的潛在障礙為:對疫苗的正確認識，疫苗的價格，疫苗的安全性和長期有效性的信賴程度。解決途徑為:重視對公眾的宣傳和教育，提高對子宮頸癌和HPV及疫苗的正確認識，探索合理的費用支付機制，提供更充分的長期科學證據提高公眾信任度是HPV疫苗推廣應用的關鍵工作。

2006～2012年因延遲引入HPV疫苗可能造成我國未來38萬新發子宮頸癌病例，21萬子宮頸癌死亡病例［15］。可見HPV疫苗的引入刻不容緩。WHO國際癌癥研究署(IARC)與美國國家癌癥研究所(NCI)討論可否使用病毒學終點替代疾病作為未來臨床有效性試驗的主要終點以加速疫苗上市。全球不同領域的頂尖專家已達成最終共識，中國癌癥基金會也召集各領域專家，在國內學術界達成使用高危型HPV持續感染作為臨床注冊試驗中評價疫苗有效性的替代終點的專家共識［16］。HPV疫苗接種從源頭上“遏制”住了子宮頸癌，從而可有效地降低子宮頸癌的發病率，是使女性遠離子宮頸癌危險的有效方式。如果HPV預防性疫苗能成功應用于我國人群，就可從根本上解決我國HPV感染的問題，特別是能夠減少子宮頸癌的發生和控制其發展。

參考文獻:

［1］Da Ros CT，Schmitt Cda S.Global epidemiology of sexually transmitteddiseases［J］.Asian J Androl，2008，10(1): 110-114.

［2］Agorastos T，Chatzigeorgiou K，Brotherton JM，et al.Safety of human papillomavirus(HPV)vaccines: a review of the international experience so far［J］.Vaccine，2009，27(52): 7270-7281.

［3］Kavanagh K，Pollock KG，Potts A，et al.Introduction and sustained high coverage of the HPV bivalent vaccine leads to a reduction in prevalence of HPV 16/18 and closely related HPV types ［J］.Br J Cancer，2014，110(11): 2804-2811.

［4］Baldur-Felskov B，Dehlendorff C，Junge J，et al.Incidence of cervical lesions indanish women before and after implementation of a national HPV vaccination program［J］.Cancer Causes Control，2014，25(7): 915-922.

［5］Malagón T，Droletm，BoilymC，et al.Cross-protective efficacy of two human papillomavirus vaccines: a systematic review andmetaanalysis［J］.Lancet Infectdis，2012，12(10): 781-789.

［6］Serrano B，Alemany L，Tous S，et al.Potential impact of a ninevalent vaccine in human papillomavirus related cervicaldisease ［J］.Infect Agent Cancer，2012，7(1): 38.

［7］劉昱，祁文娟，魏麗惠.HPV預防性疫苗在預防子宮頸癌中的應用進展［J］.中國婦產科臨床雜志，2013，14(4): 378-381.

［8］Kahn JA，Rosenthal SL，Hamann T，et al.Attitudes about human papillomavirus vaccine in young women［J］.Int J STD AIDS，2003，14(5): 300-306.

［9］Constantine NA，Jerman P.Acceptance of human papillomavirus vaccination among californian parents ofdaughters: a representative statewide analysis［J］.J Adolesc Health，2007，40(2): 108-115.

［10］Li J，Li LK，Ma JF，et al.Knowledge and attitudes about human papillomavirus(HPV)and HPV vaccines among women living inmetropolitan and rural regions of China［J］.Vaccine，2009，27(8): 1210-1215.

［11］Stupiansky NW，Alexander AB，Zimet GD.Human papillomavirus vaccine andmen: what are the obstacles and challenges［J］.Curr Opin Infectdis，2012，25(1): 86-91.

［12］王少明，喬友林.疫苗與癌癥預防［J］.化學進展，2013，25(9): 1583-1587.

［13］王少明，喬友林.HPV預防性疫苗在中國的應用前景［J］.癌癥進展，2010，8(2): 134-138.

［14］Kim JJ，Goldie SJ.Health and economic implications of HPV vaccination in the United States［J］.N Engl Jmed，2008，359(8): 821-832.

［15］ColombaradV，Wang SM.The impact of HPV vaccinationdelays in China: lessons from HBV control programs［J］.Vaccine，2013，31(38): 4057-4059.

［16］人乳頭瘤病毒預防性疫苗臨床試驗有效性評估專家組.有關人乳頭瘤病毒預防性疫苗臨床試驗有效性評估的專家共識［J］.中華腫瘤雜志，2013，35(7): 552-554.

收稿日期:( 2015-04-20)

基金項目:公益性行業科研專項項目(201502004)。

通信作者:段仙芝

文章編號:1002-266X(2015)35-0097-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R737.33

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.35.037