免疫細胞治療聯合化療對晚期卵巢癌患者療效及血清CCL-18水平的影響

黃少江

(第三軍醫大學新橋醫院，重慶400037)

免疫細胞治療聯合化療對晚期卵巢癌患者療效及血清CCL-18水平的影響

黃少江

(第三軍醫大學新橋醫院，重慶400037)

目的 觀察免疫細胞治療聯合化療治療晚期卵巢癌的效果，以及對患者血清CCL-18水平的影響。方法 將66例Ⅳ期卵巢癌患者機分為觀察組29例和對照組37例，對照組單純采用化療，觀察組在化療基礎上聯合免疫細胞治療。觀察治療效果，采用ELISA法檢測兩組治療前后血清CCL-18，記錄生存情況。結果 觀察組總有效率為65.52%，對照組40.54%，P<0.05；與治療前比較，兩組治療后血清CCL-18均降低，且觀察組下降更明顯(P均<0.05)；觀察組中位無病生存期為7.96個月、中位總生存期為10.84個月，對照組分別為6.23、9.33個月，P均<0.05。結論 免疫細胞治療聯合化療能提高晚期卵巢癌患者的療效，降低血清CCL-18水平，延長生存期。

卵巢癌；肺激活調節趨化因子；免疫細胞治療

近年來研究發現，炎癥趨化因子對腫瘤患者的免疫狀態起著至關重要的調節作用，其高水平表達可導致機體免疫功能紊亂以及化療耐藥，對卵巢癌治療方案的選擇和預后判定都有非常重要的指導意義。CCL-18是一種新發現的炎癥趨化因子，在腫瘤的發生、發展中具有重要作用。免疫細胞治療是將人外周血單個核細胞在體外用多種細胞因子共同培養一段時間后獲得的一群異質細胞，用以治療腫瘤的方法。免疫細胞治療對于晚期卵巢癌患者在提高機體免疫力的同時能否降低血清CCL-18水平，目前鮮有相關文獻報道。本研究觀察了免疫細胞治療聯合化療治療卵巢癌患者的療效，及其對血清CCL-18水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2011年3月～2012年8月第三軍醫大學新橋醫院腫瘤科收治的Ⅳ期卵巢癌患者66例，年齡 (48.72±13.42) 歲，其中淋巴結轉移20例、骨轉移35例、肝轉移25例。患者經病理確診，均行盆腔MRI治療前評估，肝腎功及骨髓正常無化療禁忌，預計生存期≥4個化療周期。將患者隨機分為觀察組29例和對照組37例，兩組一般資料均具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組行單純化療，第1天靜注多西他賽60 mg/m2，第2天靜注順鉑70 mg/m2，多西他賽前后1 d、當天注射地塞米松8 mg(1次/12 h)，順鉑給予液體水化，化療4周期。觀察組行上述方案之前和第2次化療結束后15 d行細胞免疫治療，每次細胞免疫治療皮下注射樹突狀細胞(DCs)4次，靜脈回輸CIK細胞2次。化療后每2周期行盆腔MRI檢查，參照WHO腫瘤化療的療效評價標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。隨訪至2014年3月，記錄生存情況。

1.2.2 血清CCL-18檢測方法 化療前后抽3 mL靜脈血抗凝，離心后吸取上層血清-20 ℃保存。采用ELISA法測定血清 CCL-18，試劑盒購于博奧森生物技術有限公司，按試劑盒說明書操作。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件。組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內的比較采用配對t檢驗，不同組間療效的比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier生存分析方法。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 觀察組PR 7例，SD 12例，PD 10例，總有效率為65.52%(19/29)；對照組PR 5例，SD 10例，PD 22例，總有效率為40.54%(15/37)。兩組總有效率比較，P<0.05。

2.2 兩組治療前后血清CCL18水平比較 見表1。

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.3 兩組生存情況比較 觀察組中位無病生存期為7.96個月、中位總生存期為10.84個月，對照組分別為6.23、9.33個月，P均<0.05。

3 討論

卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤，傳統的治療方法并不能完全治愈消滅腫瘤細胞，過度化療導致患者的自身免疫下降，反而更有利于腫瘤細胞的重生[1]。目前，腫瘤治療的最大挑戰是如何提高腫瘤微環境中的宿主免疫反應能力，保護機體自身免疫細胞的抗腫瘤活性[2]。

當前腫瘤患者的免疫系統一般分為3個不同的階段，即消除、平衡和逃避[3]。細胞免疫效應機制已被證明在體外具有殺傷腫瘤的能力，包括T細胞、分泌抗體的B細胞、DCs不同亞群、腫瘤相關巨噬細胞(TAM)和自然殺傷(NK)細胞等[4]，機體免疫細胞微環境的破壞是腫瘤細胞賴以生長和進展的必備條件[5]。卵巢腫瘤細胞逃避免疫識別通過下調表面分子參與抗原遞呈，如DCs、腫瘤相關巨噬細胞和髓源性抑制細胞等，從而導致腫瘤細胞產生耐藥性[6]。由于卵巢癌大部分受到激素的調節，因此其基礎生物學行為有自身的特異性[7]。最近研究表明[8]，抗腫瘤的免疫反應通常是由免疫抑制細胞在腫瘤微環境里發揮作用的，這些抑制性免疫細胞可提高一些抗腫瘤細胞相關因子和趨化因子的釋放。越來越多的證據表明[9]，調節性T細胞可能通過抑制宿主的自發腫瘤抗原免疫反應，與免疫系統相互作用。

由于機體自身的免疫細胞缺乏一定的特異性，一些與免疫相關的因子開始成為研究的熱點，比如炎癥趨化因子及白介素等[10]。CCL18又名肺激活調節趨化因子(PARC)，是由巨噬細胞和未分化DCs分泌產生的炎癥趨化因子，具有維持機體內環境平衡、促進血管生長和白細胞轉運等功能，在多種腫瘤的形成與轉移中起非常重要的作用[11]。Zohny等[12]研究發現，血清CCL18與CA125等聯合測定大大提高了卵巢癌診斷的敏感性。還有研究發現，CCL18和CXCL1聯合檢測在卵巢癌的生物標志物中其靈敏度和特異性優于單獨的CA-125[13～15]。本研究表明，免疫細胞治療聯合化療晚期卵巢癌患者能有效降低患者血清CCL18水平，提高療效，從而在一定程度上延長患者的生存期。因此，免疫細胞治療可能通過腫瘤相關巨噬細胞和DCs等降低卵巢癌患者血清CCL18表達水平，其具體的信號轉導通路仍需要進一步研究證實。

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2014-06-09)