HER-2過表達與骨肉瘤預后關系的Meta分析

王春燕，湯麗娜，祁偉祥，張劍軍，鄭水兒，姚陽，林峰

(1蘇州大學醫學部，江蘇蘇州 215000；2上海交通大學附屬第六人民醫院)

HER-2過表達與骨肉瘤預后關系的Meta分析

王春燕1，2，湯麗娜2，祁偉祥2，張劍軍2，鄭水兒2，姚陽2，林峰2

(1蘇州大學醫學部，江蘇蘇州 215000；2上海交通大學附屬第六人民醫院)

目的 綜合評價人類表皮生長因子受體2(HER-2)過表達與骨肉瘤預后的關系。方法 利用計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、中國知網、萬方和維普等數據庫，按照文獻納入標準和排除標準選擇研究文獻，評價文獻質量，并提取資料。采用STATA 12.0軟件進行Meta分析，計算HER-2過表達與骨肉瘤預后關系的合并相對危險度(RR)，并進行敏感性分析和發表偏倚檢驗。結果 最終納入6篇陽性—陰性對照研究，共包括HER-2陽性患者99例和陰性患者237例。Meta分析結果顯示，在所有納入研究中，HER-2陽性患者5年總生存期時間比陰性患者短(RR=1.56，95%CI為1.22～2.00，P<0.01)。結論 HER-2過表達為骨肉瘤的不利預后因素。

骨腫瘤；骨肉瘤；人類表皮生長因子受體；預后；Meta分析

目前，骨肉瘤應用綜合治療可使5年生存率提高到65%～70%，但仍有35%～45%的患者發生CT檢查可見的肺轉移[1]，并成為影響患者預后的主要因素。多項研究證明，人類表皮生長因子受體2(HER-2)過表達與多種腫瘤的發生、發展密切相關。HER-2癌基因又名C-erbB-2，位于17q21；其表達的蛋白質是分子量為185 kD的糖蛋白，位于細胞膜上，具有細胞內酪氨酸激酶活性和細胞外連接結合區域，前者通過細胞信號轉導途徑抑制細胞凋亡。其氨基酸序列和結構與表皮生長因子受體(EGFR)相似[2]。目前，HER-2過表達與骨肉瘤預后關系的研究結果不一致[3]。2013年6月～2014年8月，我們針對國內外有關HER-2過表達與骨肉瘤預后的對照研究進行大樣本的Meta分析，旨在更精確地分析兩者的關系，為臨床工作提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 英文檢索詞包括osteosarcoma、HER-2、C-erbB-2、neu、EGFR，中文檢索詞包括骨肉瘤、表皮生長因子受體、過表達。利用計算機檢索 Cochrane Library、PubMed、EMBase、中國知網、萬方和維普等數據庫，同時手工檢索所有納入的參考文獻。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索，并通過多次預檢索后確定檢索策略。檢索文獻的語言為英語或漢語。納入文獻的發表時間更新至2014年3月20日。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：①公開發表的關于HER-2是否表達與骨肉瘤預后關系的對照研究；②HER-2表達與否均經疫組化法或蛋白質免疫印記法證實；③入組患者均經病理組織學確診；④各研究隨訪時間≥5 a；⑤統計學方法應用恰當，數據質量可靠，結果表達明確 ；⑥對源于同一人群、數據使用一致的重復發表文獻，選擇樣本量最大的一篇文獻作為本研究文獻。排除標準：①綜述、會議摘要、病例報道及 Meta 分析類文章；②原始文獻研究對象不是人類；③重復報道、數據描述不清的研究；④病例未經病理組織學確診，或HER-2表達水平不清；⑤隨訪時間<5 a。

1.3 文獻質量評價 參考英國牛津循證醫學中心文獻嚴格評價項目(2004)納入的所有研究質量評價標準，內容包括:①診斷標準交待是否清楚；②陽性組是否與病例陰性組具有可比性；③基因檢測方法是否合理；④樣本量是否充足；⑤數據是否充分。

1.4 文獻篩選和資料提取 由2名研究人員獨立閱讀通過檢索獲得文獻的題名和摘要，在排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀，以確定其是否符合納入標準。由2名研究人員交叉核對納入的文獻，對有分歧的文獻，通過討論或由第3名研究人員決定是否納入該文獻。提取的資料包括作者、雜志、發表時間、病例數目、檢測方法及標準、陽性組與陰性組的5年總生存期(OS)。

1.5 統計學方法 采用STATA12.0統計軟件。相對危險度(RR)及其95%可信區間(CI)表示兩組的效應量。檢驗納入各項對照研究間的異質性，以I2值反應同質程度。如無顯著異質性(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效應模型進行分析 ；如存在顯著異質性(P≤0.10，I2>50%)，采用隨機效應模型進行分析。采用依次減少1篇文獻的方法進行敏感性分析。以 Begg′s test 繪制漏斗圖，并行 Egger′s test 分析，檢驗漏斗圖的對稱性，從而識別文獻是否存在發表性偏倚；如存在發表性偏倚，則用剪補法修正。

2 結果

2.1 文獻檢索及質量評價結果 最終納入 6 篇文獻[4～9]，陽性組99例，陰性組 237 例。質量評價結果顯示，診斷標準明確，陽性、陰性組間可比，樣本量充足，基因檢測方法合理，結果數據明確。

2.2 Meta分析結果 各研究間不存在顯著異質性(P=0.084，I2=48.5%)，因此采用固定效應模型進行分析。陽性組與陰性組的分析結果顯示，陽性組骨肉瘤的預后差于陰性組(RR=1.56，95%CI為1.22～2.00，P<0.01)。見圖1。

2.3 敏感性與發表偏倚分析結果 依次排除每篇文獻以檢驗結果的敏感性，相應的合并后RR值差異無統計學意義，提示本研究結論穩定性好。納入的6篇文獻均完整地出現在漏斗圖上，并且以合并效應量RR值為中心散開分布，基本對稱，呈倒置漏斗形。Begg′s Test示z=-0.19，P=0.851，提示無明顯發表性偏倚(見圖 2)。Egger′s test分析顯示，t=-0.59，P=0.585，95%CI為-6.21～4.02，提示均無明顯發表性偏倚。

3 討論

目前，已有多個研究評價了HER-2 基因過表達與惡性腫瘤預后的關系，并被證實為乳腺癌、卵巢癌、肺癌等預后的不良因素[10，11]，關于HER-2過表達與骨肉瘤預后關系的研究很多[12，13]，但無統一結論。 因此，本研究試圖通過分析大樣本研究的結果，以明確HER-2過表達與骨肉瘤預后的關系。

現已證明，HER-2 具有轉移啟動子的作用。它通過激活 PI3K/AKT生存通路使癌細胞增殖活性增高，凋亡受到抑制，從而獲得較強的生長優勢；此外, HER-2 與其他酪氨酸激酶受體家族中的其他成員一樣，不僅對細胞的生長分化進行調控，而且影響細胞的運動和黏附能力，從多方面參與腫瘤細胞的轉移過程。該基因過度表達可促進金屬基質蛋白酶(MMPs) 的分泌，降解細胞外基質和基底膜，增強腫瘤細胞的浸潤能力，并上調腫瘤細胞的血管內皮生長因子(VEGF)表達，增強腫瘤細胞與內皮細胞黏附，從而誘導血管生成和血管植入，促進腫瘤的轉移。HER-2的高表達使腫瘤細胞增生、存活、抗凋亡能力增加，遷移和浸潤的能力增加，往往預示著患者預后不佳[14]。

LI等[15]曾做過一項關于HER-2過表達與骨肉瘤預后關系的Meta分析，結果顯示，HER-2過表達為骨肉瘤預后的不良因素，但其判斷骨肉瘤預后的因素為2 a生存時間，隨訪時間較短，不足以說明HER-2過表達與骨肉瘤患者長期預后的關系。本文中納入的骨肉瘤患者隨訪時間均≥5 a，且切判斷預后的因素為5年OS，能更詳細反地映患者的生存情況。結果顯示：RR=1.56，95%CI：1.22～2.00，P<0.01，所以，從5 a且OS來看，HER-2過表達依然為骨肉瘤預后的不良因素。

本研究通過通過敏感性分析驗證了結果的穩定性好，然后通過 Begg′s test 和 Egger′s test 分析納入文獻是否存在發表偏倚，結果未發現發表偏倚，表明該 Meta 分析的結果是可靠的。然而，由于本研究采納文獻的文種限制于英文和中文，限制了其他文種文獻的納入。綜上所述，本 Meta 分析認為，HER-2過表達為骨肉瘤預后的不利因素。然而，這一結論仍需要更多且大樣本的陽性—陰性對照研究以得到更加確切而充分的循證依據加以驗證。

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林峰，E-mail: larry_lin57@hotmail.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2015.08.029

R738.1

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1002-266X(2015)08-0070-03

2014-08-14)