以硼替佐米為主的化療方案治療多發性骨髓瘤效果觀察

郭冬梅，李純璞，杜書靜，劉玉玉，劉芹芹，李斑斑，滕清良(泰安市中心醫院，山東泰安271000)

以硼替佐米為主的化療方案治療多發性骨髓瘤效果觀察

郭冬梅，李純璞，杜書靜，劉玉玉，劉芹芹，李斑斑，滕清良
(泰安市中心醫院，山東泰安271000)

摘要:目的探討以硼替佐米為主的化療方案治療多發性骨髓瘤的臨床效果。方法對11例多發性骨髓瘤患者采用VMP/VMD(硼替佐米/馬法蘭/潑尼松或硼替佐米/馬法蘭/地塞米松)或PAD(硼替佐米/多柔比星/地塞米松)方案化療，其中2例行自體外周血造血干細胞移植，移植前采用硼替佐米與馬法蘭方案預處理。中位治療3個療程后采用EBMT/ABMT(歐洲骨髓移植組/自體骨髓移植)標準評定療效。結果本組隨訪7～26個月、中位13個月，1例死亡，10例存活(初治8例，復發難治2例)。治療總體反應率90.0%(9/10)，其中完全或接近完全緩解率80.0%(8/10)，部分緩解率10.0%(1/10)，無變化10.0%(1/10)。經預處理患者移植后造血功能順利重建，移植后中性粒細胞和血小板臨床植入的時間分別為9、10天和10、9天。本組出現感染29例(72.5%)、惡心嘔吐13例(33.3%)、周圍神經病變11例(27.3%)。結論以硼替佐米為主的化療方案治療多發性骨髓瘤起效較快，總體反應率和完全緩解率較高。

關鍵詞:多發性骨髓瘤;硼替佐米;療效;不良反應

多發性骨髓瘤是血液系統常見的惡性腫瘤，其特征是骨髓中漿細胞克隆性增殖并積聚，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，同時伴有廣泛的溶骨性病變或骨質疏松及貧血、感染、腎功能損害等臨床表現［1］。多發性骨髓瘤一直被認為是一種不能治愈的疾病，迫切需要新的治療手段。近年來，國內外有關蛋白酶體抑制劑治療多發性骨髓瘤的研究逐漸增多［2］。硼替佐米為一種蛋白酶體抑制劑，研究證實其可通過抑制多發性骨髓瘤細胞的黏附、增殖，促進其凋亡，對初發及復發難治性多發性骨髓瘤均有較好的療效［3］。2008年12月～2011年6月，我們對11例多發性骨髓瘤患者采用以硼替佐米為主的聯合化療方案治療，現分析治療效果。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇多發性骨髓瘤患者11例，男5例、女6例，年齡42～69歲、中位年齡53歲;免疫類型: IgG型6例，IgA型3例，κ-輕鏈型1例，λ-輕鏈型1例; ISS(國際分期系統)分期:Ⅱ期2例，Ⅲ期9例。發病初期1例有高鈣血癥，2例有腎功能損害。均符合2001年WHO的多發性骨髓瘤診斷標準，其中存活患者初治8例，復發難治2例。

1.2治療方法本組均接受以硼替佐米為主化療方案或移植前預處理方案治療，采用VMP/VMD或PAD方案化療。2例選擇活化的外周血移植(APBSCT)，移植前采用硼替佐米與馬法蘭方案預處理治療，1例誘導鞏固方案為VAD，另1例誘導鞏固方案為PAD。本組接受硼替佐米為主的聯合方案進行化療或移植前預處理治療總計40例。VMP/VMD方案:硼替佐米1.0～1.3mg/m2，第1、4、8和11天快速靜脈注射;馬法蘭9mg/m2第1～4天口服，潑尼松60mg/m2第1～4天口服或地塞米松40mg第1～4天靜滴，3周為1個療程。PAD方案:硼替佐米1.0～1.3mg/m2第1、4、8和11天快速靜脈注射，多柔比星9mg/m2第1～4天靜滴，地塞米松40mg第1～4天靜滴，3周為1個療程。本組接受1～6個療程的治療(中位療程3個)。預處理:硼替佐米1.0mg/m2，6天前、3天前、第1天、第4天;馬法蘭200mg/m2，2天前。

1.3療效評價參考EBMT/ABMT(歐洲骨髓移植組/自體骨髓移植)標準［4］。完全緩解(CR):免疫固定電泳檢測血清和尿中M蛋白消失，骨髓檢查示漿細胞＜5%，溶骨性病變的數量和大小沒有增加。接近完全緩解(nCR):免疫固定電泳檢測未做或為陽性，其他達到CR標準。部分緩解(PR):血清免

疫固定電泳M蛋白減少至少50%;輕鏈型為尿輕鏈蛋白分泌減少90%以上。輕微治療反應(MR):血清免疫固定電泳示M蛋白減少25%～49%。治療無變化(NC):治療既沒有輕微治療反應又沒有進展。達到PR及以上者為治療有效。治療前后定期進行骨髓細胞形態學檢查、血常規、肝腎功能、免疫電泳、血清球蛋白及輕鏈和β2-MG檢查。按NCICTCAE標準［5］判斷不良反應。

1.4結果

1.4.1療效觀察本組隨訪7～26個月，中位13個月。1例患者死亡，其余患者均存活。治療總體反應率90.0%(9/10)，其中，CR/nCR 80.0%(8/ 10)，PR 10.0%(1/10)，NC 10.0%(1/10)。獲得CR/nCR的8例患者中，6例在接受2個療程治療后即獲得CR/nCR，2例在接受3個療程治療后即獲得CR/nCR。其中1例應用4個療程VMP方案，沙利度胺維持11個月復發，復發后繼續應用2個療程VMD方案達到CR。1例復發難治患者，5個療程VAD方案化療后復發，采用PAD方案化療2個療程獲得CR。2例選擇APBSCT，硼替佐米與馬法蘭方案預處理，血小板和中性粒細胞植入的時間分別為9、10天和10、9天，ABSCT細胞移植后分別在第26天和第18天骨髓造血抑制恢復，血象正常，未見新增的毒副作用，耐受好，無不良反應，目前緩解狀態。1.4.2不良反應本組不良反應多為1、2級，包括周圍神經病變(27.3%)、血小板減少(18.1%)、惡心嘔吐(33.3%)及感染(72.5%)。11例患者中3例硼替佐米治療后出現周圍神經病變。其中1例為4療程VMP方案治療期間出現嚴重疲乏，沙利度胺維持11個月復發，用2療程VMD方案治療后漸出現四肢末梢麻木，現CR狀態停藥觀察。1例采用硼替佐米與馬法蘭方案預處理，自體骨髓移植后恢復期間出現雙足底麻木。另有1例表現為肢端針刺樣疼痛。出現癥狀的患者給予減量或者停藥，并給予維生素B12治療后癥狀均有所緩解。2例出現2級血小板減少，無出血表現，未行輸注血小板治療而自行好轉。治療期間2例原有腎功能不全的患者隨著多發性骨髓瘤的緩解，其腎功能也逐漸好轉。2例治療過程出現血尿素氮上升(血肌酐正常)，未予特殊治療，自行恢復正常。40例給予以硼替佐米為主化療方案的治療過程中，29例(72.5%)出現不同程度感染，以肺部感染為主，給予頭孢菌素類、喹諾酮類或聯合氨基糖甙類抗生素治療后均好轉，無一例出現真菌及帶狀皰疹感染。部分患者出現輕度胃腸道癥狀(包括腹瀉、惡心、嘔吐、納差、便秘)，給予相應對癥處理后癥狀迅速改善。

2　討論

多發性骨髓瘤對傳統放化療均較敏感，但CR率低，生存期短。硼替佐米為蛋白酶體抑制劑，可靶向抑制26S蛋白酶體的功能。其作用機制包括:上調凋亡前體蛋白(Noxa，IκB)，抑制NF-κB及其抗凋亡的靶基因，抑制抗凋亡蛋白(Bcl-XL，Bcl-2，STAT-3)，下調DNA修復通路的蛋白表達，誘導內質網壓力和促凋亡未折疊蛋白反應［5］。

臨床證實，以硼替佐米為主的方案應用于初治多發性骨髓瘤患者的誘導治療緩解率高。國外的臨床試驗及觀察發現，以硼替佐米為主聯合方案對復發難治及初治多發性骨髓瘤患者均有較高治療反應率和CR/nCR率［6］。本研究結果與文獻報道接近，CR/nCR率達80.0%，治療總體反應率達90.0%。Dimopoulos等［7］二期臨床研究結果顯示，163例多發性骨髓瘤患者應用硼替佐米聯合地塞米松治療1年的總體存活率為81%，是復發/難治性骨髓瘤患者治療的良好選擇。Yuan等［8］報道應用硼替佐米方案治療復發難治多發性骨髓瘤患者的總反應率75.8%。本研究2例復發難治患者，其中1例采用5療程VAD方案后4個月復發，應用PAD方案3療程達CR;另1例為4療程VMP方案達CR，沙利度胺維持11個月復發，用2療程VMD方案達CR。本研究顯示，應用硼替佐米為主的方案治療其他方案復發的患者或硼替佐米治療后晚期復發的患者仍有較高的緩解率。硼替佐米治療多發性骨髓瘤除了具有較高的治療反應率及CR/nCR率外，還有起效快的特點，大多數患者在第一或第二個療程結束后可出現治療反應，部分患者可在第二或第三個療程結束后達到完全緩解。

在初治多發性骨髓瘤患者達到至少VGPR后接受自體移植，將獲得較長的生存期［9］。因此，包括NCCN在內的多種治療指南中，ASCT已成為60～65歲以下初治多發性骨髓瘤的標準一線治療方案。在將硼替佐米與馬法蘭作為多發性骨髓瘤自體移植預處理方案的隨機研究中［10］，給予馬法蘭100mg/m2及硼替佐米1.0、1.3或1.6mg/m2，血小板和中性粒細胞植入的中位時間為16天和13天，未見新增的毒副作用。本研究2例選擇APBSCT，預處理方案為硼替佐米與馬法蘭方案，血小板和中性粒細胞植入的時間分別為9、10天和10、9天，未見新增的毒副作用，耐受好，無不良反應，目前緩解狀態。該2例資料說明硼替佐米應用于APBSCT的預處理，安全有效，這一方法值得臨床進一步研究探索。但

本研究例數少，且隨訪時間尚短，對長期生存的改善作用有待繼續觀察。

研究顯示，硼替佐米為主的化療方案在治療過程中具有良好的安全性和耐受性［11］。本組較嚴重的不良反應為11例患者中有3例硼替佐米治療后出現周圍神經病變，通過減量或者停藥，并給予維生素B12治療后癥狀均有所緩解。目前有研究表明，針灸等理療方法對于多發性骨髓瘤患者藥物引起的神經性疼痛有一定的緩解作用［12］。硼替佐米導致神經損害的機制目前仍不十分清楚，可能與其抗血管生成、增強神經末梢蛋白酶的抑制作用以及破壞神經細胞軸突內正常蛋白的轉運有關［13，14］。目前，APEXⅢ臨床研究提示早期調整用藥劑量及周期，不影響療效，但能緩解周圍神經病變［15］。引起血小板下降的可能機制是由于抑制了巨核細胞釋放血小板的功能，從而影響了血小板的產生，但不損傷骨髓造血干細胞。老年患者及腎功能不全患者對硼替佐米可很好耐受，本研究結果與Richardson等［15］研究報道一致。本組感染發生率為72.5%，主要是肺部感染。硼替佐米可增加感染發生的風險，尤其在合并使用激素時，應及時采取有效措施控制感染，并進行培養及藥敏試驗，定期復查胸部CT了解感染控制情況。

總之，硼替佐米為主化療方案應用于初治多發性骨髓瘤患者誘導治療緩解率高，化療后晚期復發再誘導仍有良好效果，作為APBSCT預處理方案，安全有效，其不良反應多可耐受。疲乏及周圍神經病變是減量或停藥的常見原因。但是，本研究病例較少，隨訪時間尚短，對于硼替佐米治療多發性骨髓瘤的長期療效及遠期不良反應，仍需在今后的臨床實踐中觀察。下一步我們將探討多發性骨髓瘤出現硼替佐米治療無效的原因。

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收稿日期:( 2014-03-19)

通信作者:滕清良，E-mail: tatql@163.com

基金項目:山東省自然科學基金資助項目(ZR2012HL38; 2009ZRA 09006);山東省優秀中青年科學家科研獎勵基金資助項目(BS2013S F030);山東省醫藥衛生科技發展計劃項目(2011HW077)。

文章編號:1002-266X(2015)36-0077-03

文獻標志碼:B

中圖分類號:R733.3

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.36.031