上皮間質轉化相關信號通路在肺纖維化發生發展中的作用

韓姣，曾凡軍，陳世雄

(三峽大學第一臨床醫學院，宜昌市中心人民醫院，湖北宜昌 443003)

肺纖維化是間質性肺疾病的病理學描述，預后極差，嚴重影響患者的生存質量［1，2］。很多疾病及因素均可引起肺纖維化的發生，如間質性肺疾病、肺結核、肺癌放療后、肺部寄生蟲感染等。上皮間質轉化(EMT)指上皮細胞通過特定程序轉化為具有間質表型細胞的生物學過程。研究［3］表明，EMT在肺纖維化中發揮了重要作用，但具體機制并不完全明確。近年來越來越多的證據表明在肺纖維化發病過程中，多數病理性的肌成纖維細胞是通過EMT轉分化而來。EMT在胚胎發育、慢性炎癥、組織重建、癌癥轉移和多種纖維化疾病中發揮重要作用，亦是引起肺纖維化的重要步驟。許多信號通路可導致EMT，從而導致肺纖維化的發生。現就與EMT相關的TGF-β信號通路、PI3K-AKT-mTOR信號通路、Wnt(wingless-type)/β-catenin信號通路、MAPK 信號通路及NF-κB信號通路在肺纖維化發生發展中的作用綜述如下。

1 TGF-β信號通路

TGF-β超家族含有近30個分化因子和生長因子，包括TGF-βs、活化素、骨形態發生蛋白(BMPs)等。TGF-β信號通路在人體組織細胞內廣泛表達，有重要的生物學作用。其中TGF-β1是研究較廣泛的最重要的調控因子，亦是引起肺泡EMT的重要因子。很早即有TGF-β可誘導上皮細胞發生EMT的報道［4］，現在越來越多的研究［5，6］顯示 TGF-β 在包括腎、肺、心肌組織及腹膜等多種組織器官的纖維化有關。曾慶富等［7］所模擬的小鼠肺纖維化模型提示TGF-β1表達異常增高。TGF-β誘導肺泡上皮細胞向間質轉化主要是通過Smad蛋白信號和非Smad蛋白信號轉導通路實現的。研究［8］顯示，Smad3可增強肺纖維化的進展，而Smad7則可抑制肺纖維化。另有研究［9］顯示，支氣管上皮細胞亦可依賴Smad的方式在TGF-β1的誘導下發生EMT。TGF-β對肺纖維化的作用已不再只是用于實驗研究，很多制劑已用于臨床前期實驗。Manetsch等［10］研究顯示，TGF-β可使肺中成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化，從而影響肺纖維化的進展。目前已有TGF-β特異性抑制酶、中和抗體及EMT中受體的特異性抑制劑等用于特發性纖維化的臨床前期實驗［11］。

2 PI3K-AKT-mTOR信號通路

雷帕霉素靶蛋白(mTORC2)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，屬于脂酰肌醇-3激酶相關蛋白激酶(PI3K)家族成員，是PI3K/AKT信號通路下游的效應蛋白。PI3K-AKT-mTOR信號通路在細胞生長、增殖、蛋白質合成等生理過程中起重要作用［12］，亦與許多疾病有關。大量研究表明，此信號通路與組織器官的纖維化有密切關系［13～16］。有研究［17］指出抑制mTOR信號通路對肺纖維化有一定的干預作用，在臨床中亦有用mTOR信號通路抑制劑雷帕霉素治療特發性纖維化的報道，提示PI3K-AKT-mTOR信號通路與肺纖維化的發生發展有密切關系［18］。目前，針對PI3K-AKT-mTOR信號通路的靶向治療為特發性肺纖維化的治療帶來新希望。

3 Wnt信號通路

Wnt信號通路是一種廣泛存在于無脊椎動物和脊椎動物體內的高度保守的復雜蛋白質作用網絡。Wnt基因最早發現于果蠅體內，與果蠅的胚胎發育有關。Wnt信號通路主要包括Wnt經典信號轉導途徑、Wnt-Ca2+途徑和Wnt細胞平面極化途徑，在這3種途徑中，Wnt經典信號轉導途徑即β-連環蛋白信號通路是研究最多亦是最具特征性的新信號通路［19］。Wnt信號通路主要通過與細胞基質中某些分子緊密連接，并結合相應受體而發揮生物學效應。目前越來越多的研究表明，此信號通路與人體的很多生理過程及疾病有關。Konigshoff等［20］研究證實肺纖維化患者的Ⅱ型肺泡上皮中Wnt信號通路被激活，Wnt靶基因產物增加，Wnt信號通路抑制劑WISP-1可使EMT逆轉，從而改善肺纖維化患者的生存質量，提高生存率。說明Wnt信號通路可引起肺泡上皮細胞向間質細胞轉化，從而引起肺纖維化。Chilosi等［21］亦證實Wnt信號通路與肺纖維化有關。

4 促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路

MAPK是存在于細胞中的一種Ser/Thr蛋白激酶，可在多種不同的信號轉導途徑中充當一種共同的信號轉導成分，且在細胞周期調控中發揮主要作用。MAPK信號通路家族成員的結構具有高度保守性。目前研究發現，在原核生物和哺乳動物體內存在著多條MAPKs信號通路，且不同的胞外刺激可通過不同的MAPKs信號通路傳導，從而產生不同的細胞生物學反應。在哺乳動物體內，已發現4條不同的MAPKs信號通路:蛋白激酶(ERK)、c-Jun N端激酶(JNK)/應激激活的蛋白激酶(SAPK)、P38MAPK以及 ERK5/BMK1信號通路［22］。大量研究證實，MAPK信號轉導途徑與EMT有關。Antoniou等［23］通過對IFP患者和其他間質性肺病患者的研究發現，MAPK信號通路可能參與特發性肺纖維化發病機制。用MAPK信號通路抑制劑FT-167653可抑制博來霉素誘導的肺纖維化，從而驗證了MAPK信號通路參與肺纖維化這一事實［24］。Madala 等［25］發現通過抑制MER信號通路可抑制TGF-α誘導的肺纖維化的發生發展，亦說明ERK信號通路與肺纖維化形成有關。

5 NF-κB 信號通路

NF-κB是一種由兩個Rel蛋白單體組成的二聚物轉錄因子。其能調控一系列參與細胞生理活動的基因，這些基因參與免疫、應激、炎癥等生理過程。NF-κB信號通路包括經典途徑、旁路途徑和不典型的IkB-a磷酸化介導的 NF-κB信號途徑［26］。Inayama等［27］研究顯示，用一種新型的 NF-κB 激酶抑制劑imd-0354可有效提高博來霉素誘導的肺纖維化小鼠的體質量和生存質量，使肺內膠原纖維和支氣管內淋巴細胞減少，從而抑制肺纖維化的發生發展。除上述信號通路外，還有許多信號通路通過EMT來調節肺纖維化，如CTGF信號通路、PDGF信號通路以及Fas/FasL、p53介導的細胞凋亡信號轉導通路等均與肺纖維化的發生發展有關，但他們是否與EMT有關，尚有待進一步研究。

綜上所述，肺纖維化是一種極其復雜的病理過程，是諸多肺部疾病的終末階段，對這一病理機制的研究仍在進行。近年來，EMT成為肺纖維化發生發展過程中的一個重要研究熱點。通過研究與EMT相關的信號通路及其下游的分子蛋白等，可證實不同信號通路在肺纖維化中的關系。通過運用不同信號通路的特異性阻止藥物抑制相應信號通路來抑制肺纖維化的發生，可更清楚地闡明肺纖維化的發生機制，同時為肺纖維化相關疾病的診斷和治療提供新的思路，為肺纖維化的新藥研發奠定基礎。

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