上尿路尿路上皮癌根治術后膀胱腫瘤復發的危險因素分析

王超，姜行康，李慧，齊士勇，徐勇(天津醫科大學第二醫院，天津市泌尿外科研究所，天津300211)

上尿路尿路上皮癌根治術后膀胱腫瘤復發的危險因素分析

王超，姜行康，李慧，齊士勇，徐勇
(天津醫科大學第二醫院，天津市泌尿外科研究所，天津300211)

摘要:目的探討上尿路尿路上皮癌(UUT-UC)患者行根治性腎輸尿管切除術(RNU)后膀胱腫瘤復發的危險因素。方法對209例行RNU的UUT-UC患者進行術后隨訪，記錄膀胱腫瘤復發情況。分析UUT-UC的臨床病理特征與術后膀胱腫瘤復發的關系，用Log-rank檢驗比較生存曲線。結果209例患者中，術后膀胱腫瘤復發59例(28.2%)。腫瘤多發者的膀胱腫瘤復發率為46.0%，明顯高于單發者的22.0% (P＜0.01) ;術前行輸尿管鏡檢者的膀胱腫瘤復發率為46.7%，明顯高于未行輸尿管鏡檢者的31.5%(P＜0.01)。結論UUT-UC患者的腫瘤病灶數以及術前是否行輸尿管鏡檢術可作為判斷患者根治性腎輸尿管切除術后膀胱腫瘤復發的危險因素。

關鍵詞:尿路上皮癌;根治性腎輸尿管切除術;膀胱癌;腫瘤復發;腫瘤多灶性;輸尿管鏡檢術

上尿路尿路上皮癌(UUT-UC)是指累及腎盞至遠端輸尿管之間的惡性腫瘤新生物，占全部尿路上皮腫瘤的5%［1］。根治性腎輸尿管切除術(RNU)及膀胱袖口狀切除術是目前公認的UUT-UC治療的金標準，但術后仍有約15%～50%的患者隨訪期間出現膀胱腫瘤復發［2］，增加了手術并發癥的風險及治療費用，并且遠期有行根治性膀胱切除的可能［3］。目前關于UUT-UC患者術后膀胱腫瘤復發的高危因素尚無統一意見。本研究通過回顧性分析，探討RNU術后膀胱腫瘤復發的高危因素，為臨床防治提供依據。

1　資料與方法

1.1臨床資料收集天津醫科大學第二醫院2001 年3月～2013年9月收治的腎盂輸尿管腫瘤患者209例，均經開放性或腹腔鏡RNU后病理確診為UUT-UC。男125例、女84例，年齡31～84歲、平均66.5歲。腫瘤位于左側125例、右側84例，位于腎盂174例、輸尿管35例，單發腫瘤155例、多發腫瘤54例，腫瘤直徑＜3 cm 130例、≥3 cm 79例，行開放手術126例、腹腔鏡手術83例，術前行輸尿管鏡檢60例。入選標準:術前無膀胱腫瘤病史，無合并膀胱腫瘤和遠處轉移，術前未進行放化療，術后行規范化膀胱藥物灌注化療，隨訪資料完整。

1.2隨訪方法采用門診復診、病例查詢及電話隨訪等方式。RNU術后第1年內每3個月復查1次，第2年開始每6個月1次，第3年后每年1次，復查內容包括泌尿系B超、膀胱鏡檢查等。隨訪截止時間為2014年6月。隨訪期間，經病理診斷為膀胱移行細胞癌者定義為膀胱腫瘤復發;自RNU到發現膀胱腫瘤復發的時間定義為術后膀胱腫瘤無復發生存期; RNU術后膀胱腫瘤未復發人數占總人數的比例定義為膀胱腫瘤無復發生存率。

1.3統計學方法采用SPSS16.0統計軟件。計數資料比較采用χ2檢驗，生存曲線的繪制采用Kaplan-Meier法，生存曲線比較用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1根治術后膀胱腫瘤復發率及預后共隨訪7 ～80 (39.0±5.2)個月，膀胱腫瘤復發59例(28.2%)，未復發150例(71.8%)，死亡39例(11例死于RUN根治術后的遠處轉移，28例死于非UUT-UC腫瘤的其他疾病)。復發膀胱腫瘤的病理分期: pTa期22例，pT1期34例，pT2期2例，pT3期1例;病理分級:上皮內瘤變5例，低級別30例，高級別24例。

2.2根治術后膀胱腫瘤復發的危險因素腫瘤病灶數量、術前是否行輸尿管鏡檢對術后膀胱腫瘤復發有顯著影響(P均＜0.01)。見表1。

2.3腫瘤病灶數量、術前輸尿管鏡檢對患者膀胱腫瘤無復發生存率的影響Kaplan-Meier生存曲線顯示，UUT-UC腫瘤多灶性、RNU根治術前行輸尿管鏡檢術是術后膀胱內腫瘤高復發的危險因素(P分別為0.003、0.031)。

3　討論

UUT-UC患者行RNU后，膀胱復發率仍較高，其原因可能與腫瘤腔內種植、腫瘤遷移、尿路上皮的癌變等有關。研究認為，膀胱內復發的高危因素包括性別、腫瘤位置、多發腫瘤和病理分級分期等。本研究中，膀胱腫瘤復發率為28.2%，且大部分復發在術后2年內發生，與以往文獻報道一致。關于UUT-UC術后膀胱腫瘤復發的腫瘤多灶性能否作為危險因素，多數學者認為腫瘤多灶性可以預測根治術后膀胱腫瘤的復發，但也有學者持不同意見［4～6］。

本研究發現，腫瘤多灶性是根治術后膀胱腫瘤復發的獨立高危因素，其中腫瘤多發者的膀胱腫瘤復發率為46.0%，單發者僅22.0%。目前關于尿路上皮癌腫瘤多灶性的理論有兩種，即單克隆腔內種植學說和多克隆區域癌化學說。單克隆腔內種植學說認為，多發性腫瘤是一個單一遺傳轉化的細胞種植于上皮所致，低級別快速生長的移行上皮細胞癌支持這種學說［7］。臨床上UUT-UC行RNU后腫瘤順尿流方向下位轉移至膀胱的現象較常見，而膀胱腫瘤切除后逆尿流方向上位轉移至上尿路的現象較少見，也為單克隆腔內種植學說提供了臨床證據。當然上述膀胱腫瘤更易復發的現象除了與尿流方向引起的腫瘤種植有關外，還與膀胱接觸致癌物質時間較長、較多的膀胱內尿路上皮細胞更易隨機發生癌變有關［8］。與單克隆腔內種植學說相反，多克隆區域癌化學說認為，接觸致癌物質導致在不同位置發生互不相關的腫瘤，尤其是膀胱癌多在若干年后再發更是支持這一點，然而該觀點中術后復發膀胱腫瘤并不是復發，而是UUT-UC在術后發生的原發腫瘤［9］。目前膀胱腫瘤復發的克隆和局部變異病因學說仍未解決，也可能兩種機制均發揮作用。

輸尿管鏡是上尿路腫瘤檢查和治療最重要的手段，其確診率從單用排泄性或逆行性尿路造影檢查的75%提高到聯合輸尿管鏡后的85%～90%［1］。此外，輸尿管鏡還可以鉗夾標本對可疑灶進行精確活檢，輸尿管鏡活檢術與術后病理檢查標本的診斷符合率為78%～92%。然而本研究發現，術前診斷性輸尿管鏡檢查可作為一項獨立的危險因素預測UUT-UC術后膀胱腫瘤復發，其中輸尿管鏡檢術組的膀胱腫瘤復發率為46.7%，而未行輸尿管鏡檢組復發率僅為31.5%。Luo等［10］報道，診斷性輸尿管鏡檢查可以作為UUT-UC術后膀胱腫瘤復發的獨立危險因素，檢查組復發率為40.9%，高于未檢查組的27.8%。采用單克隆腔內種植學說可以解釋這種現象，在輸尿管鏡操作和灌洗過程中，腫瘤細胞脫落沿尿流方向進行腔內種植或腫瘤細胞和其他細胞分離之后再次獲得更新能力，細胞克隆的同時不斷擴張，向周邊蔓延，最后在膀胱位置逐漸發展成膀胱腫瘤。所以雖然輸尿管鏡對診斷及治療有諸多優勢，但并不是所有疑似上尿路腫瘤患者都需要進行輸尿管檢查術，只有在傳統影像學檢查后診斷尚存疑慮時，或輸尿管鏡檢查術可能會改變患者治療方案的情況下，如考慮內鏡下切除，可以進行輸尿管檢查術。

本研究顯示，腫瘤位置、腫瘤直徑、病理分級和分期與膀胱腫瘤復發無明顯相關。盡管下段輸尿管腫瘤在行輸尿管分離術及膀胱袖口狀切除術時容易使腫瘤細胞溢出到膀胱內，但仍可以通過早期切除輸尿管遠端來預防腫瘤細胞的播散。此外，病理分級和分期對膀胱內腫瘤復發的影響仍有爭議，因為較晚的分期或較高的分級因為預后較差，在出現膀胱腫瘤復發之前就可能死亡，會減少膀胱腫瘤復發率。而對于UUT-UC患者腫瘤的位置、大小和根治性術后膀胱內腫瘤復發的討論仍然也未能達成一致。有研究認為，男性患者在RNU術后有更高膀胱內復發的風險，對于性別相關的混雜因素(如煙草暴露)嚴重影響結果的穩定性。總之，對UUT-UC 行RNU后的胱腫瘤復發危險因素的探討，仍需要更大規模、高質量、多中心的前瞻性研究。

綜上所述，UUT-UC行RNU根治術后膀胱內腫瘤復發率較高，且大部分復發在術后2年內發生。UUT-UC的腫瘤多灶性和術前輸尿管檢查可作為根治術后腫瘤復發的重要的獨立危險因素。UUT-UC多發腫瘤患者應適當調整治療方案并密切隨訪，盡量避免術前不必要的輸尿管鏡檢查。

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Risk factors for recurrence of bladder cancer after resection of upper urinary tract urothelial carcinoma

WANG Chao，JIANG Xing-kang，LI Hui，QI Shi-yong，XU Yong
(The Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin Institute of Urology，Tianjin 300211，China)

Abstract:Objective To investigate the clinicopathological risk factors for intravesical recurrence (IVR) in patients undergoing radical nephroureterectomy (RNU) for upper urinary tract urothelial carcinoma (UUT-UC).Methods The postoperative follow-up was conducted in 209 patients who underwent RNU for UUT-UC，and the case of IVR was recorded.We analyzed the relationships between the clinical and pathological features of UUT-UC with IVR.The Log-rank test was used to calculate survival functions.ResultsOf 209 patients，59 cases (28.2%) developed IVR after RNU.The IVR rate of multifocal tumors was 46.0%，which was significantly higher than that of the single tumor (22.0%) (P＜0.01).The IVR rate in patients who underwent preoperative ureteroscopy was 46.7%，which was significantly higher than those who did not undergo ureteroscopy (31.5%) (P＜0.01).Conclusions Tumor multifocality and diagnostic ureteroscopy are the risk factors in developing IVR after RNU for UUT-UC.

Key words:upper urinary tract urothelial carcinoma; radical nephroureterectomy; urinary bladder carcinoma; neoplasm recurrence; neoplasm multifocality;ureteroscopy

(收稿日期:2015-01-06)

通信作者簡介:徐勇(1955-)，男，教授。研究方向為泌尿系統腫瘤及前列腺疾病的基礎與臨床。E-mail: xuyong8816@ sina.com

作者簡介:第一王超(1989-)，男，碩士在讀。研究方向為泌尿外科。E-mail: wangchao5345@163.com

基金項目:天津市應用基礎及前沿技術研究計劃(12JCYBJC31400)。

文章編號:1002-266X(2015) 18-0018-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R737.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.18.006