中藥復方改善腹瀉型腸易激綜合征內臟高敏感作用機制探討

薛 紅 張北華 王鳳云 唐旭東

(中國中醫科學院西苑醫院，北京，100091)

腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)是腸道動力學與內臟感覺異常的胃腸功能性疾病，是指一組包括有排便習慣改變(腹瀉/便秘)、糞便性狀異常(稀便、黏液便或硬結便)、腹痛及腹脹等臨床表現的癥候群，癥狀持續存在或間歇發作。羅馬Ⅲ把IBS分為腹瀉型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、腹瀉便秘交替型(IBS-A)、不確定型(IBS-U)，臨床研究發現，IBS的各種亞型中，IBS-D 最為多見［1］。腹瀉型IBS在中醫學中屬“泄瀉”“腹痛”等范疇，其發病多與情志因素有關，隨著社會競爭的加劇，本病發病率有明顯的增加趨勢。腸易激綜合征的病因、發病機制目前尚未清楚，目前認為發病機制包括精神、遺傳、免疫、感染、食物等。西藥治療主要分為以下5種藥物:解痙藥、腸感覺動力調節劑、止瀉劑和導瀉劑、抗抑郁藥、微生態制劑。但西醫治療效果一直不理想。近年來，中醫藥對本病的研究取得了一些成績，得到了國內外醫學界的重視。現將近5年圍繞中藥復方改善腹瀉型腸易激綜合征內臟高敏感作用機制的進展概述如下。

1 實驗研究

1.1 神經遞質和神經肽表達的研究

1.1.1 降低5-HT濃度及表達 呂妍［2］等研究發現藿香正氣提取物可降低IBS-D模型大鼠小腸推進率，減弱結腸轉運效應，提高大鼠血清NO含量，降低5-HT濃度，減少腸嗜鉻細胞(EC)數量。腸激安方［3］治療IBS的作用可能與改善細胞免疫功能和腸道敏感性，減少5-HT分泌有關。溫中健脾方［4］能降低IBS-D模型大鼠下丘腦及結腸黏膜5-HT的表達，調控腦-腸軸以治療IBS-D。石君杰［5］等研究發現逍遙散可能通過調節IBS模型大鼠結腸5-HT受體，減弱神經元興奮性，從而提高內臟痛閾，消除腸道過敏。寧腸湯還能降低IBS大鼠5-HT水平，推測可改善IBS時的內臟痛覺過敏［6］。最新的研究表明舒肝健胃通過調控 TRPV1，TRPV4，TRPA1，PAR2，5-HT，SERT，減少降鈣素基因相關肽(Calcitonin Gene-related Peptide，CGRP)和 TNF-α 水平，改善 IBS內臟高敏感和腸動力［7］。錢鋒［8］等研究發現痛瀉要方可能通過減少肥大細胞脫顆粒，降低模型大鼠血清5-HT、血漿SP含量，增加血漿CGRP含量，從而改善胃腸動力并降低內臟敏感性，發揮治療腸易激綜合征的效應。旺建偉［9］等研究發現，痛瀉藥方可以通過提高5-HT4受體mRNA表達，降低c-fos mRNA及SS、VIP表達發揮抑制內臟高敏性作用。最近也有研究表明痛瀉藥方可以通過調節腸神經系統的活性及5-HT和SP的活性發揮改善IBS大鼠模型的癥狀［10］。

1.1.2 降低血管活性腸肽表達及分泌 吳美玉［11］等研究發現黃術灌腸液能夠降低IBS-D大鼠結腸黏膜血管活性腸肽(Vasoactive Intestinal Peptide，VIP)免疫組織化學染色的陽性細胞數量和染色強度，通過調整腦-腸軸功能異常，改善IBS-D的癥狀，達到治療效果。附子理中湯能顯著降低IBS-D模型大鼠血清及結腸黏膜中VIP的含量，調整腦-腸軸功能障礙，最終達到治療效果［12］。痛瀉要方減少中樞促腎上腺皮質激素釋放激素(Corticotropin-releasing hormone，CRF)的含量，調節腸道初級感覺神經纖維VIP的分泌，減少傷害性刺激向脊髓后角上傳，減弱背角神經興奮性，從而提高內臟痛閾，降低內臟敏感性，改善腹瀉癥狀［13］。

1.1.3 NO和其他胃腸激素的作用 段永強［14］等研究發現IBS-D模型大鼠血清及小腸組織NO/NOS水平顯著降低，血清胃動素(MOT)水平顯著升高;經中藥干預后，四君子湯和理中湯均能升高IBS-D模型大鼠血清及小腸組織NO/NOS水平，降低MOT水平，且以理中湯作用顯著。痛瀉要方對IBS-D模型大鼠組織和血漿中胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like Peptide，GLP-1)、生長抑素(Somatostatin，SS)、P 物質(Substance P，SP)含量也有影響，高、中、低劑量組均能降低組織和血液中 GLP-1，SS，SP 水平［15-16］。朱慧淵［17］等研究發現疏肝健脾法可調整IBS動物模型體內SP的分泌和釋放，從而發揮治療的作用。

1.2 神經免疫和其他機制的研究

1.2.1 減少肥大細胞數目及活化 欽丹萍［18］等研究發現痛瀉要方治療IBS大鼠模型的作用機制可能是通過減少肥大細胞數量，抑制肥大細胞活化，減少組胺的釋放，從而降低內臟高敏性。霍濤［19］等研究發現黃術灌腸液能夠減少IBS-D大鼠回盲部肥大細胞數目，降低血清及回盲部腸組織P物質含量，從而對IBS-D起到治療作用。旺建偉［20］等研究發現痛瀉要方可改善肥大細胞活化程度，降低SP釋放，調控結腸SP、SP mRNA表達，通過調控神經遞質和免疫細胞關系，而降低IBS內臟高敏性。

1.2.2 調節炎性因子 林媚［21］等研究發現腸安I號高、中、低劑量可通過增加 IL-10的表達，降低TNF-α的含量，調節促炎因子抗炎因子水平，使其抗炎活性增強，從而發揮對IBS的治療作用。王鳳云［22］等研究發現腸安II號可以通過減輕AWR反應和糞便含水量，還抑制焦慮和抑郁的行為。超微結構研究表明，腸道黏膜屏障功能在PI-IBS模型大鼠嚴重受損此外，PI-IBS模型大鼠表現出在固有層和黏膜下層顯著降低CD4+/CD8+細胞比值，增加IL-1β和減少IL-4表達，而逆轉PI-IBS誘發的CD4+/CD8+細胞比值的變化和IL-1β和IL-4的表達。寧腸湯能明顯降低IBS大鼠血清TNF，IL-1β，IL-8含量，并在一定范圍內呈現明顯的劑量-效應關系［23］。蘇俊權［24］等研究發現康泰復方對IBS模型大鼠腦腸軸腦干、下丘腦CRH含量升高提示其改變與IBS的發病相關;蘇曉蘭［25］等研究發現溫腎健脾方對IBS-D大鼠有較好治療作用，其機理可能是通過調控Th1/Th2起到抗炎和調節免疫作用。

2 臨床基礎研究

林震群［26］等研究發現丹紅注射液能有效地改善腸易激綜合征患者的癥狀，并與血清IL-8及TNF-α濃度水平調節有關。黃罡［27］等研究發現生姜瀉心湯可能通過穩定肥大細胞，調節IL-13及IL-1β，達到緩解PI-IBS患者癥狀的作用。高文艷［28］等研究發現健脾法治療伴有食物不耐受的IBS-D有效，有可能通過調節IL-17和IL-23在腸黏膜的表達達治療效果。惠德生［29］等研究發現西藥馬來酸曲美布汀聯合中藥復方參苓白術散，可以通過調節患者體內異常變化的血漿生長抑素(SS)、神經肽 Y(NPY)水平治療腹瀉型腸易激綜合征。項鳳梅［30］等研究發現升清降濁藥方可以通過下調患者血清TNF-α的濃度、上調IL-10的濃度改善腹瀉型腸易激綜合征。吳華清［31］等研究發現溫中止瀉湯作用機制可能與抑制胃腸道蠕動過快、解除胃腸道痙攣有關。莊李磊［32］等研究發現黃術灌腸液能有效改善腸易激綜合征的癥狀，并與血清TNF-α濃度水平調節有關。

3 小結及目前研究存在的問題

近年來，中醫中藥對本病的研究取得了一些成績，基本都針對胃腸運動、胃腸激素、內臟高敏感性等方面進行機制研究。雖然近年來對于IBS的復方治療研究做了大量工作但仍存在不少問題:1)動物模型的問題目前尚沒有公認統一的IBS模型，IBS作為一種神經免疫、心理軀體、內臟高敏以及腸功能異常的綜合性疾病，目前研制的模型仍顯薄弱。該種模型結合中醫學的基本特點即辨證論治和整體觀念，對實驗動物模型進行中醫的辨證分析的研究。但病證結合模型并不是簡單的將西醫病理模型和中醫病因模型進行疊加，如何將中醫證的特征引入動物模型的評價，值得深入研究。2)大多數研究都是探討對IBS內臟痛敏的作用機制，而對其腦-腸互動調控作用及其他機制的研究較少。3)缺少針對復方的物質基礎研究，逐步揭示復方的主要有效群體，主要作用途徑和作用部位，以探索中藥復方的主要作用原理，為中藥的科學內涵和產業水平的提升發揮關鍵作用。

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