中醫藥治療功能性腹瀉的研究進展

康 楠 李家立 王鳳云 陳 婷 唐旭東

(1北京中醫藥大學，北京，100029;2中國中醫科學院西苑醫院脾胃病科，北京，100091)

功能性腹瀉(Functional Diarrhea，FD)是全球多發病，給人們帶來了不同程度的經濟負擔并影響著人們的生活質量。流行病學調查［1-4］顯示，FD作為下消化道的功能性疾病在全球范圍內的發病率相對較高，其在歐美地區的發病率要明顯高于亞洲，在中國的發病率又顯著高于亞洲其他地區。FD的發病率與人們的年齡及體重指數呈正相關［5］，與個人的飲食習慣［6］、心理狀態［7］密不可分。FD 患者發生結腸癌的幾率要高于普通人，因此43歲以上的FD患者，在診斷確立后2～5年內應注意反復復查腸鏡，盡量避免腸道器質性改變的發生。雖然其腹瀉的嚴重程度要低于IBS，但依然在很大程度上影響了人類健康和生存質量，給社會造成了巨大的經濟負擔。

1 功能性腹瀉的發病機制

FD的病理機制目前并不明確，很多因素都有可能是其發病原因，例如:胃腸動力異常、內臟高敏感、胃腸電生理紊亂、腸道微生態紊亂、胃腸激素分泌異常、遺傳與環境因素、心理因素等等。大部分的研究沒有將FD與IBS嚴格的區分開，與IBS的發病機制研究相比，對于FD的機制研究相對較少，還需要研究者們進一步深入探討。

2 功能性腹瀉的治療

FD的治療首先應該解決患者的心理負擔，跟患者詳細的解釋有關情況，耐心解釋飲食、應激、精神狀態等都可能會使結腸傳輸加快，引起腹瀉的發生，但其癥狀發展為其他疾病的可能性不大，以放松其心理狀態。然后再根據患者不同的腹瀉程度，選擇適當的治療方法會更加有效。FD的治療最主要的就是有效合理的止瀉治療，另外因腹瀉引起的水、電解質、酸堿平衡紊亂以及營養不良也應及時對癥處理。建立健康的生活方式對FD患者十分必要，合理飲食、適當鍛煉、舒暢情緒都有助于癥狀的緩解。養成健康的飲食習慣是防治消化系統疾病的最重要的方式，對于FD患者應避免進食刺激性食物、生冷食物，避免暴飲暴食，限制酒精的攝入量，并對甘露醇、山梨醇、咖啡因等作為非熱量甜味劑的食物［8］加以限制。

3 中醫藥治療功能性泄瀉

3.1 中藥止瀉的藥理學研究 有止瀉作用的中藥可以根據作用機制的不同分為:清熱燥濕、芳香化濕、利水滲濕、溫中健脾、疏肝理氣以及澀腸止瀉類。常見的清熱燥濕類止瀉藥物有黃連、黃芩、黃柏等。現代藥理學研究表明，黃連具有抗菌［9-10］、抗病毒［11］、抗腫瘤［12］、抗炎［13］、止瀉［14］等作用，黃連的主要成分小檗堿，是一種鈣離子通道拮抗劑，能夠降低細胞內鈣離子的濃度，一直平滑肌收縮，減慢胃腸蠕動，從而起到止瀉的作用。芳香化濕的代表中藥為藿香、佩蘭、厚樸、砂仁等。厚樸也有抗菌、抑制胃液分泌、調節胃腸運動［15］等作用，諸多實驗證明厚樸對感染性腹瀉［16］和非感染性腹瀉［17］都有較好的臨床療效。茯苓、薏苡仁是利水滲濕止瀉藥物的代表，茯苓中含有茯苓糖、茯苓素等有效成分，可以起到抗衰老、抗腫瘤、調節免疫、松弛腸道平滑肌、利水消腫、保肝降酶［18-19］等作用。溫中類藥物常用的有附子、干姜、肉桂、吳茱萸等，其化學成分多含有揮發性成分和辛辣性成分，可以通過抑制膽堿能受體、增加NO的含量、促進VIP等抑制性胃腸激素的分泌等［20］方式發揮止瀉作用。健脾藥物在腹瀉的治療中發揮著重要作用，幾乎每一類腹瀉的治療都可以配伍健脾藥，其中以黨參、白術、黃芪、甘草、大棗最為常見，白術為健脾第一要藥。白術可以通過膽堿能受體、CD2+抑制胃腸運動［21］，但也可以興奮M受體［22-23］、抑制多巴胺受體［24］而促進腸道平滑肌收縮、推進腸道運動。白術還對很多胃腸激素［25-26］有調節作用，間接調控胃腸運動。柴胡、陳皮、青皮、木香、枳殼、枳實、香附類藥物在止瀉方劑中也經常出現，疏肝理氣，調和肝脾，現代藥理藥效學研究也都集中在此類藥物對于胃腸動力、內臟高敏感的調節方面［27-28］。澀腸止瀉類藥物，主要利用藥物本身的吸附作用、抗菌、抗炎、調節免疫［29-30］等方面起到止瀉的作用，例如灶心土、禹余糧、石榴皮等。

幾類止瀉藥物的現代藥理、藥效學研究，都集中在調節胃腸運動、抑制消化液分泌、抗菌抗病毒、調節免疫方面，主要的機制多涉及到藥物成分對細胞內鈣離子含量的調節、對膽堿能受體活性劑表達的調控以及對胃腸激素的影響。

3.2 治瀉方劑的臨床療效 中醫藥治療腹瀉的療效顯著，常用的方劑有參苓白術散、四君子湯、理中湯、痛瀉要方、葛根黃芩黃連湯、四神丸、真人養臟湯等等，以及諸多臨床醫家的自擬經驗方。無論從臨床療效，還是預后方面，都不遜于西藥。而且隨著對中醫藥治療腹瀉的機制研究、藥效學研究、藥理學研究的進一步深入，中醫藥各類止瀉方劑逐漸被更多現代醫學領域的專家認可，更多地應用于臨床。大量的臨床研究數據表明，中醫藥治療腹瀉方面大有優勢，特別是對于慢性功能性腹瀉的有效率基本都在80%以上［31-34］，優于單純的西藥治療。在中藥方劑的基礎上，再予以菌群調節劑［35-36］或者單純的吸附類止瀉藥物［37］效果會更加明顯，而且遠期療效亦優于單純使用西藥［38］。

3.3 治瀉方劑的機制研究 有研究［39］對由黃芪、白術、黃連等藥物組成的具有澀腸止瀉、緩急止痛、健脾益氣作用的腹瀉康制劑，進行了藥效學評價，并采用蛋白質組學的方法做了進一步的機制探討，發現腹瀉康能延緩正常小鼠小腸推進速度，保護腸黏膜，改善消化吸收和免疫功能，顯著降低MPO、NOS和iNOS的活性，降低NO的含量，減輕炎性細胞浸潤和氧自由基損傷等，而蛋白質組學的結果提示腹瀉康可能通過抵抗氧化應激反應損傷、減輕自身免疫應答、減少細胞凋亡、改善線粒體呼吸功能、調節泛素-蛋白酶體降解和細胞生長、分化等多條途徑發揮藥效。

還有研究［40］觀察了中藥止瀉方劑對脾虛泄瀉小鼠超氧化物歧化酶、丙二醛影響，指出中藥健脾方劑健脾止瀉散在有效改善小鼠的整體狀況的同時，可以明顯增強腸道抗氧化能力，減少黏膜損傷，加快黏膜修復，達到縮短腹瀉病程、提高腹瀉療效的目的。

對于胃腸運動的調節，中藥方劑的優勢就在于其雙向調節作用［41-44］，可以利用乙酰膽堿、5-HT、NO［45］、VIP 及其各自的相關信號系統［46］影響胃腸動力，還可以通過對胃腸平滑肌細胞內CD2+濃度以及CaM活性［47-49］的調節，抑制胃腸運動，發揮止瀉的作用。

另外，一些研究［50-52］發現腹瀉時腸上皮細胞的微絨毛形態、功能發生異常，腸道菌群的組成也發生變化，而中藥健脾方劑可以改善這些情況，例如有研究［52］觀察健脾止瀉顆粒對脾虛小鼠治療前后的厭氧菌群的影響，發現其對異常下降的2種厭氧菌(乳桿菌和雙歧桿菌)均有較明顯的扶植作用，使之與需氧菌的比值達到正常范圍，從而恢復微生態平衡。

還有學者［53-56］從胃腸激素、腦腸肽的角度探討中醫藥治療腹瀉的機制，例如有學者［53］利用母子分離加直腸刺激法造成功能性腹瀉的動物模型，再給予中藥疏肝健脾、安神和胃法進行治療，結果發現腹瀉模型大鼠腦干、下丘腦及腸黏膜促腎上腺激素釋放激素含量表達的升高，而中藥治療可以起到止瀉的效果，其作用機制可能就是與中藥影響腦腸軸促腎上腺激素釋放激素通路有關。脾虛泄瀉發生時，血清中的胃泌素、淀粉酶［54］、胃動素［57］含量下降，機體的消化吸收功能降低，健脾止瀉藥物可以調節相關激素的水平。

4 展望

功能性腹瀉是臨床常見的功能性胃腸疾病，其作為下消化道的功能性疾病在全球范圍內的發病率相對較高，雖然其腹瀉的嚴重程度要低于IBS，但其病因多樣，發病機制復雜無定論，依然在很大程度上影響了人類健康和生存質量，給社會造成了巨大的經濟負擔。

目前中醫藥干預治療功能性腹瀉已有所進展，主要體現在自擬中藥方劑對其療效的小樣本研究，故仍需要進行功能性腹瀉病因、病機的中醫藥干預研究，且仍需要設計合理、嚴格實施的大樣本臨床隨機對照試驗加以驗證;另一方面，中醫藥治療腹瀉的機制研究也緊跟現代醫學的步伐，涉及到了消化系統的多個方面，但仍存在研究不深入、系統性不強等特點，要積極進行中醫藥干預治療功能性腹瀉的基礎實驗研究，未來可期摸索符合功能性腹瀉臨床表現及病理特點的動物模型、微絨毛形態、腸壁離子通道蛋白、血清醛固酮等諸多方面進行研究，以期有所裨益，更好地指導臨床實踐。

［1］Scallan E，Majowicz SE，Hall G，et al.Prevalence of diarrhoea in the community in Australia，Canada，Ireland，and the United States［J］.Int J Epidemiol，2005，34(2):454-460.

［2］Jeong JJ，Choi M G，Cho Y S，et al.Chronic gastrointestinal symptoms and quality of life in the Korean population［J］.World J Gastroenterol，2008，14(41):6388-6394.

［3］Perveen I，Hasan M.Prevalence and health-care seeking pattern of patients with functional diarrhoea in an urban community of Bangladesh［J］.Mymensingh Med J，2010，19(1):85-88.

［4］Thompson W G，Irvine E J，Pare P，et al.Functional gastrointestinal disorders in Canada:first population-based survey using Rome II criteria with suggestions for improving the questionnaire［J］.Dig Dis Sci，2002，47(1):225-235.

［5］Zhao Y F，Guo X J，Zhang Z S，et al.Epidemiology of functional diarrhea and comparison with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome:a population-based survey in China［J］.PLoS One，2012，7(8):e43749.

［6］Chang F Y，Chen P H，Wu T C，et al.Prevalence of functional gastrointestinal disorders in Taiwan:questionnaire-based survey for adults based on the Rome III criteria［J］.Asia Pac J Clin Nutr，2012，21(4):594-600.

［7］平麗，李瑜元，聶玉強，等.功能性胃腸病患病情況調查［J］.實用醫學雜志，2003，19(4):424-426.

［8］Symons P，Jones M P，Kellow J E.Symptom provocation in irritable bowel syndrome.Effects of differing doses of fructose-sorbitol［J］.Scand J Gastroenterol，1992，27(11):940-944.

［9］楊行堂，王志榮，王芝珺，等.黃連素對幽門螺桿菌抗菌作用的實驗研究［J］.同濟大學學報:醫學版，2014，35(6):63-66.

［10］吳鐵松，謝展雄，吳建偉，等.黃連、黃柏對耐萬古霉素腸球菌抑菌活性的研究［J］.贛南醫學院學報，2010，30(3):344-346.

［11］馬伏英，智光，樊毫軍.梔子等中藥抑制柯薩奇B3病毒的體外實驗研究［J］.新鄉醫學院學報，2006，23(1):33-35.

［12］雷博婷，馬超英.黃連素抗肝癌的研究進展［J］.中華中醫藥學刊，2014，32(2):254-256.

［13］潘曉麗，向暉，謝運飛，等.黃連堿基于NF-κB信號通道的體外抗炎實驗研究［J］.中國抗生素雜志，2013，38(12):951-954，959.

［14］莊萍，陳日蘭，梁劍勤，等.黃連素對消化功能影響的藥效研究［J］.中國中醫藥信息雜志，2003，10(7):28-29.

［15］龐月蘭，肖文軍，韓雪峰，等.厚樸酚與和厚樸酚的抗腹瀉作用及其機理研究進展［J］.湖南農業科學，2010(7):131-134.

［16］林桂蕓，謝生發，謝鴻，等.和厚樸酚抑菌作用的研究［J］.成都大學學報:自然科學版，2003，22(2):18-20.

［17］張根水，魏毅，張貴平.厚樸酚對小鼠的止瀉作用研究［J］.現代中西醫結合雜志，2007，16(4):461-462.

［18］張敏，高曉紅，孫曉萌，等.茯苓的藥理作用及研究進展［J］.北華大學學報:自然科學版，2008，9(1):63-68.

［19］張先淑，胡先明.茯苓三萜化合物的藥理作用及臨床應用研究進展［J］.重慶工貿職業技術學院學報，2011(4):46-50.

［20］呂瑩.附子干姜配伍的藥效學及毒性研究［D］.長春:長春中醫藥大學，2012.

［21］張奕強，許實波，林永成.白術內酯系列物的胃腸抑制作用［J］.中藥材，1999，22(12):636.

［22］馬曉松，樊雪萍，陳忠，等.白術促進小鼠胃腸運動機制的探討［J］.中國醫院藥學雜志，1995，15(4):167-168.

［23］Choi K H，Jeong SI，Lee JH，et al.Pharmacological mechanism responsible for the Atractylodes japonica-induced distal colonic contraction in rats［J］.Phytomedicine，2011，18(5):408-413.

［24］Kimura Y，Sumiyoshi M.Effects of an Atractylodes lancea rhizome extract and a volatile component beta-eudesmol on gastrointestinal motility in mice［J］.J Ethnopharmacol，2012，141(1):530-536.

［25］王倩，范文濤.白術調節胃腸運動的研究進展［J］.現代中醫藥，2005(1):65-66.

［26］陳賢坤，馬媛媛，趙慧，等.強肌健力方及黃芪多糖對脾虛大鼠胃腸激素水平的影響［J］.中藥新藥與臨床藥理，2011，22(6):590-593.

［27］楚更五，張建英，饒高雄，等.痛瀉要方水提取物及其萃取成分對大鼠體外腸肌的作用［J］.中國中西醫結合消化雜志，2007，15(3):153-155.

［28］王金華，王智民，姜旭，等.青木香炮制前后的藥效及毒理學比較研究［J］.中國中藥雜志，2007，32(5):428-433.

［29］張燕，張紅，迪麗胡瑪爾，等.新疆石榴皮多酚對實驗性結腸炎的藥效學研究［J］.中國民族民間醫藥，2011，20(6):16-18.

［30］鞏江，駱蓉芳，高昂，等.伏龍肝藥學研究概況［J］.安徽農業科學，2010，38(35):20496，20498.

［31］馬秀麗，李正軍.參苓白術散聯合理中湯治療慢性功能性腹瀉35 例［J］.陜西中醫，2011，32(5):542-543.

［32］徐志鵬.參苓白術散治療慢性功能性腹瀉66例觀察［J］.實用中醫藥雜志，2012，28(12):998-999.

［33］周曉，李紅紅，吳秀美.柴胡健脾湯治療功能性腹瀉75例臨床觀察［J］.湖南中醫藥導報，2003，9(5):30-31.

［34］廉海紅.自擬健脾止瀉湯治療慢性功能性腹瀉的臨床觀察［J］.中國醫藥導報，2007，4(27):88.

［35］艾輝，楊惠云.固本益腸片聯合常樂康治療功能性腹瀉160例［J］.現代中西醫結合雜志，2010，19(31):3422.

［36］潘佳蕾，馮韻琴.中西醫結合治療功能性腹瀉臨床觀察［J］.江西中醫藥，2005，36(5):40-41.

［37］王玉玲，聶向榮，甘蘭莊，等.中西醫結合治療功能性腹瀉120例療效觀察［J］.河北中醫，2009，31(9):1340-1341.

［38］余紅運.健脾化濕湯治療功能性腹瀉脾虛濕滯證的臨床療效觀察［D］.長沙:湖南中醫藥大學，2013.

［39］田佳鑫.腹瀉康治療脾虛泄瀉證的療效與作用機制研究［D］.北京:中國人民解放軍軍事醫學科學院，2007.

［40］馬新紅.健脾止瀉散對脾虛泄瀉小鼠超氧化物歧化酶、丙二醛影響的實驗研究［D］.咸陽:陜西中醫學院，2006.

［41］王汝俊，胡英杰，杜群，等.四君子湯對胃腸運動雙向調節作用的物質基礎研究(Ⅰ)［J］.中藥藥理與臨床，2001，17(6):3-4.

［42］張勝，史國兵，吳春福，等.半夏瀉心湯對正常大鼠胃底條運動的影響［J］.中國中藥雜志，2002，27(11):866-868.

［43］張仲林，鐘玲，臧志和，等.參苓白術散對動物胃腸動力影響的實驗研究［J］.時珍國醫國藥，2009，20(12):3151-3152.

［44］潘程程，李巖.四君子湯及其活性物質對胃腸動力作用的研究進展［J］.世界華人消化雜志，2014，22(25):3786-3790.

［45］胡瑞，張桐茂，唐方.胃腸安丸對腹瀉型腸易激綜合征大鼠的止瀉作用及其機制研究［J］.中草藥，2010，41(12):2039-2043.

［46］李小蘭，任光榮.胃腸神經遞質及其受體信號傳導與胃腸動力及中藥干預研究進展［A］//中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會.中國中西醫結合學會第十八次全國消化系統疾病學術會議暨2006年全國中西醫結合消化系統疾病進展學習班論文匯編［C］.中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會，2006:3.

［47］修宗昌.脾虛證CD2+/CaM信號系統的實驗研究［D］.沈陽:遼寧中醫藥大學，2001.

［48］劉凱.實驗性脾氣虛證大鼠胃腸動力紊亂及香砂六君子湯治療的信號傳導機制［D］.天津:天津醫科大學，2004.

［49］陳明鍇，羅和生，余保平.黃連素對結腸平滑肌細胞膜鈣激活鉀通道和延遲整流鉀通道的影響［J］.中國藥理學通報，2004，20(6):632-635.

［50］朱珊.健脾止瀉顆粒對脾虛泄瀉小鼠腸道菌群和小腸粘膜的作用［J］.北京中醫藥大學學報，2003，26(3):28-30.

［51］朱珊.健脾止瀉顆粒對脾虛泄瀉小鼠微生態及小腸和胸腺超微結構影響的實驗研究［J］.中國醫藥學報，2003，18(7):419-421.

［52］李秋明，張亞杰，張大方，等.健脾止瀉顆粒對脾虛證及抗生素腸道菌群失調模型小鼠的微生態調節作用［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2010，20(12):1119-1120.

［53］吳文江，陶雙友，韓棉梅，等.疏肝健脾、安神和胃法治療功能性腹瀉模型大鼠的作用機制［J］.中國老年學雜志，2013，33(3):577-579.

［54］郭小蘭.健脾止瀉散對脾虛泄瀉小鼠血清胃泌素、尿淀粉酶的含量影響［J］.陜西中醫學院學報，2007，30(4):63-65.

［55］郭健，趙淑英，席時芳，等.運脾止瀉方治療脾虛腹瀉的機制研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2012，18(13):189-192.

［56］尋慶英，楊德治，竇國祥，等.通腑湯對胃腸動力障礙大鼠小腸肌間神經叢中5-HT、SP和VIP含量的影響［J］.東南大學學報:醫學版，2002，21(3):221-223.

［57］姚永莉，宋于剛，張萬岱.脾虛泄瀉與胃動素關系的實驗研究［J］.世界華人消化雜志，1999，7(5):432.