復方丹參滴丸藥理作用及臨床應用的研究進展

肖 鈴

(天津中醫藥大學天津濱海新區塘沽中醫醫院肛腸科，天津，300451)

復方丹參滴丸是根據現代醫學技術和中醫傳統理論研制而成的一種中藥滴丸劑，主要由丹參、冰片、三七組成，具有活血化瘀、理氣止痛的功效［1］，已經在臨床中得到廣泛的驗證和推廣使用，其適用范圍可涉及現代醫學的心血管系統、消化系統、中樞神經系統等各個領域。近年來，對復方丹參藥理藥效學及臨床應用方面的研究較多，現對其近年來的藥理藥效作用及臨床應用研究綜述如下。

1 復方丹參滴丸的主要成分

復方丹參滴丸主要組成為丹參、三七、冰片，其中丹參的有效成分為丹參素等水溶性酚酸類，三七的有效成分為從中提取出的三七總皂苷，制備過程中再加入其他有效成分及輔料，經特定的工藝流程制成一種高分散狀態的固體分散物［2］。該藥有效成分純度較高，分散均勻，可通過黏膜迅速吸收，溶出速度快，從而避免了首過效應，生物利用度明顯提高，克服了以往復方丹參片口服藥效偏低，且易刺激胃黏膜引起胃部不適等弊端。古有“一味丹參，功同四物”之說，丹參味苦性微寒，活血祛瘀，清而兼補，具有活血通絡、涼血消癰、祛瘀止痛、清心除煩之功效;可用于月經不調、胸腹刺痛、心煩不眠、熱痹疼痛、瘡瘍腫痛、癱痕積聚、肝脾腫大、心絞痛等;三七味苦甘而溫，具有良好的止血、止痛和活血化瘀的功效;冰片辛香寒涼，善開竅醒神、清熱止痛。三藥合用共奏活血化瘀、理氣止痛、豁竅之功［3］。

2 復方丹參滴丸的相關藥理

2.1 鈣離子通道阻滯作用 丹參酮的鈣拮抗作用是已經被明確肯定的，其中丹參酮ⅡA磺酸鈉起到了主要作用，其分別作用于動脈平滑肌細胞電壓依賴性鈣通道及受體操縱性鈣通道，對二者均有抑制作用，從而達到擴血管的效果［4］。Jang等［5］研究發現，丹參酮ⅡA具有Ca2+阻滯劑的作用，能減少鈣離子內流，防止細胞內鈣離子超載所引發的細胞損傷，并抑制炎性細胞因子 IL-1β、TNF-α的產生。Lam等［6］研究證明，丹參素及丹參水提物對大鼠冠脈環擴張作用是通過抑制血管平滑肌細胞的Ca2+內流而起作用;同時，鉀通道的開放對防止Ca2+內流也起到了輔助作用，此作用不涉及內皮依賴的機制。

2.2 抗血小板聚集及改善微循環狀態 王玉鵬［7］應用復方丹參滴丸對診斷明確的冠心病患者進行為期2個月的治療，結果:治療后患者增強的血小板功能恢復正常(P＜0.05);患者微循環的血流速度、管袢數、輸入枝管徑、管袢畸形數、白細胞數等均有顯著變化(P＜0.01)，從而認為改善冠心病患者的血小板聚集功能及微循環狀態是復方丹參滴丸治療冠心病的重要機制之一。現代醫學研究表明，丹參有改善外周血液循環、加快微循環血液流通、提高機體的耐缺氧能力以及增加毛細血管網等作用，并能抑制凝血、激活纖溶系統［8］。

2.3 抗腫瘤作用 有研究表明復方丹參具有一定的抗黏附和腫瘤轉移作用［9-10］。其主要成分丹參可誘導腫瘤細胞凋亡，具有細胞毒殺傷作用，可顯著抑制腫瘤細胞生長和增殖。復方丹參滴丸還可有效減輕癌癥患者CAF方案化療所致的心臟毒性，并對其治療產生協同作用。丹參酮是丹參的主要抗腫瘤活性成分，其有著廣泛的菲醌結構，是細胞毒作用的基礎，其中的菲環結構與DNA分子相結合，可調節腫瘤細胞的基因表達，誘導其凋亡。而呋喃環，醌類結構可產生自由基，引起DNA損害，抑制腫瘤細胞DNA合成［11-12］。故丹參酮抗腫瘤作用可能是誘導腫瘤細胞分化，同時誘導凋亡或誘導腫瘤細胞分化成熟，最終走向凋亡［13］。復方丹參提取物對HeP腫瘤有明顯的抑制作用，可不同程度地提高小鼠碳粒廓清指數與增加免疫器官的重量，同時還可使小鼠血清溶血素生成值增高［11］。

2.4 抗自由基損傷作用 復方丹參滴丸中的多種成分均具有抗氧化的作用，Zhao BL等［14］發現丹參素抗氧化、延緩衰老的作用是通過清除由心肌線粒體所產生的脂質自由基以及黃嘌呤氧化酶體系所產生的超氧陰離子所實現的。另外，復方組分中的三七皂苷也具有保護組織的抗氧化能力［3］。

2.5 擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量，改善左室舒張功能不全［15］冠心病左心室舒張功能不全病理基礎為冠狀動脈粥樣硬化所導致的心肌缺血缺氧。復方丹參滴丸中的丹參水溶性成分吸收迅速，主要作用部位在血管，能夠使冠狀動脈擴張、血流量增加，活血止痛作用顯著;同時方中三七皂苷類成分能夠使丹參水溶性成分的水溶性進一步增強，進而促進了其吸收和起效。資料表明［16］，復方丹參滴丸不僅舒張冠狀動脈，增加心肌氧供，且沒有含服硝酸甘油導致心率加快的影響，具有雙重作用。

2.6 調整血脂，改善血液流變性 研究發現［17］，復方丹參滴丸可延緩致動脈粥樣硬化脂蛋白譜的變化，有效調節血脂代謝，穩定粥樣斑塊，改善內皮細胞功能，延緩動脈粥樣硬化進展，從而降低心臟疾病的復發率、危險性、病死率。Yang等［18］采用甲硫氨酸致大鼠高同型半胱氨酸血癥模型，觀察了丹參素對血管內皮的保護作用，觀察試驗結果證明丹參素能抑制或緩解動脈粥樣硬化的形成，機制可能與抑制動脈內皮組織中典型的致炎細胞因子和黏附分子有關，也包括高半胱氨酸和循環分子的改變。同時復方丹參滴丸中的有效成分對全血、血漿及纖維蛋白原都有重要的改善作用，具有明顯抑制紅細胞變形的作用，能夠降低血液高凝、高黏滯狀態［19］。

2.7 抑制內皮素(ET-1)基因表達 冠狀動脈對于內皮素的反應最為敏感，內皮素(ET-1)是迄今所知作用最強、持續最久的縮血管活性物質。馮培芳等［20］采用PT-PCR法檢測循環內皮細胞的ET-1基因表達情況，與健康人相比，冠心病心絞痛患者內皮細胞表達ET-1 mRNA明顯增加，可見血管內皮細胞局部大量釋放ET-1直接參與了心絞痛的發病。復方丹參滴丸用于治療心絞痛后的心電圖示心肌缺血改善，同時血管內皮細胞ET-1 mR-NA表達明顯減少。由此認為，復方丹參滴丸可通過調節血管內皮細胞ET-1 mRNA的表達水平來緩解心絞痛發作。

3 復方丹參滴丸的臨床應用

3.1 心血管疾病 近年來，冠心病在中老年人群中的發病率呈逐年上升趨勢，心絞痛、心肌梗死的發作逐漸年輕化，嚴重威脅著人們的生命安全。復方丹參滴丸自臨床治療心絞痛以來已被證實具有高效，速效，安全和不良反應小等特點［21］。陳樹彤等［22］用復方丹參滴丸和洛伐他汀治療冠心病并高血脂患者79例，取得了良好的療效。治療組的心絞痛有效率90.5%，明顯高于對照組的54.0%;治療組的ECG總有效率83.3%，明顯高于對照組的40.5%。此外，丹參對多種心律失常具有良好的治療作用。其機理為:抑制心肌細胞復極化時鈣離子的緩慢內流，從而抑制心肌成纖維細胞膠原分泌與細胞增殖，同時降低主動脈阻抗和左室后負荷，從而解除心律失常造成的循環障礙。復方丹參滴丸中的三七對心律失常也具有療效。

3.2 原發性腎病綜合征(Primary Nephrotic Syndrome，PNS)有研究表明，原發性腎病綜合征患者具有高凝狀態傾向［23］，而復方丹參滴丸主要成分中的丹參素，能夠提高機體抗凝和纖溶性，抑制血栓形成、降低血液黏稠度、保護腎小球基底膜的電荷屏障，從而阻止白蛋白的漏出。因此對PNS有較好的治療效果。

3.3 糖尿病 糖尿病患者中視網膜發生病變的約占21%～36%，是糖尿病最常見的并發癥，致盲率較高。鮑領芝等［24］研究發現，應用用復方丹參滴丸的治療組中微血管瘤及出血斑、小出血點好轉率均顯著優于應用多貝斯片的對照組(P＜0.05);但2組在黃白色滲出、黃斑水腫等方面的好轉率均不理想。在紅細胞剛性指數及全血黏度高切變率、低切變率方面，治療組與治療前比較有統計學意義(P＜0.05)。另外，郭玉潔［25］研究了復方丹參滴丸治療早期糖尿病腎病的臨床療效，結果顯示治療組顯效率及總有效率均高于對照組，差異有統計學意義，2組比較有統計學意義;治療組空腹血糖、尿微量白蛋白，血、尿B2-微球蛋白血脂和血液流變學等指標的改善優于對照組。

3.4 腦梗死 王永升［26］通過臨床觀察發現，復方丹參滴丸對早期腦梗死的療效顯著(治療組總有效率97.15%，對照組總有率80%)。楊學平等［27］研究發現復方丹參滴丸在急性腦梗死的治療中有確切的療效，治療組痊愈率34.13%，顯效率87.17%，總有效率95.19%等，均明顯優于對照組(服用血塞通片)，2組比較有統計學意義(P＜0.01)。

3.5 慢性阻塞性肺病 江清文［28］通過臨床觀察，治療組應用復方丹參滴丸5粒/次，3次/d，連續2周為1個療程。對照組頭孢氨芐治療，1.0 g/d，3次/d，連續兩周為1個療程，治療兩個療程后，對2組患者治療前后的QOL評分進行分析比較。治療前后，2組患者的QOL評分無統計學意義(P＞0.05);治療后，觀察組的QOL評分明顯優于對照組，2組比較，有統計學意義(P＜0.05)。

3.6 消化系統疾病 復方丹參滴丸在保肝、降酶、退黃、抗肝纖維化等方面有一定的療效。對于活動性肝硬化:復方丹參滴丸可減少肝細胞壞死，促進已形成的膠原纖維及細胞外基質的降解和肝纖維的重吸收，在一定程度上防止肝硬化的發生。對于中晚期消化系統腫瘤，復方丹參滴丸可降低血液黏稠度，改善腫瘤局部血流以及血氧狀態，進而提高腫瘤血管對化療藥物的敏感性，增強了治療效果。另外，對消化性潰瘍也有顯著療效，劉國華［29］研究發現復方丹參滴丸對老年胃潰瘍有較好的療效，治療組(口服復方丹參滴丸+奧美拉唑)痊愈率56.0%，顯效率36.0%，總有效率92.0%等，均明顯優于單獨服用奧美拉唑的對照組(三項數據分別為42.9，38.8%，81.7%)2組比較有統計學意義(P＜0.05)。

3.7 中樞性睡眠呼吸暫停 中樞性睡眠呼吸暫停(Central Sleep Apnea，CSA)是由于心腦供血不足引發的老年人常見病。據報道復方丹參滴丸對CSA患者進行治療治果良好。復方丹參滴丸中的主要成分丹參素具有清除自由基、穩定細胞膜的作用，通過促進腦供血來改善腦循環從而調節呼吸中樞的功能，起到降低血管阻力和改善微循環的作用［30］。

4 討論

復方丹參滴丸由丹參、三七、冰片組成，是在《中華人民共和國藥典》1990年版一部復方丹參片處方的基礎之上，通過采用數字化、標準化、規模化、自動化的現代中藥制造技術，進行了劑型的創新而成。不僅解決了傳統中藥內在成分質量不穩定的缺點，實現了對中藥有效成分的定量、可控，填補了國內空白，而且還具有溶出速度快、生物利用度高、不良反應小等的特點，使起效速度和療效都有了顯著提高。復方丹參滴丸是全世界治療心血管疾病的天然藥制劑中第1個通過FDA臨床用藥申請審查的藥物，并且臨床Ⅲ期試驗已順利完成過半，取得了傳統中國醫藥的歷史性突破，正式進入國際主流醫藥市場，現已被列為臨床急救必備的藥品之一。通過近年來多項臨床觀察試驗、藥效學實驗以及多種指標綜合測定表明，復方丹參滴丸具有擴張心腦血管、增加心肌耐缺氧能力、抗血小板凝聚、抗自由基損傷、改善微循環等作用。其臨床應用范圍逐步擴大，除已廣泛用于治療冠心病、心絞痛外，近年來還擴大應用到消化、呼吸、內分泌等多系統疾病領域，但遠期療效仍有待臨床進一步的研究與確證。相信，隨著臨床研究及實驗室研究的進一步深入、擴大，復方丹參滴丸將會有更加廣闊的應用范圍和發展前景。

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