早產兒新生兒肺透明膜病高危因素的研究進展

韓梅盈，鄒卉，梁瑩瑩，許平(泰山醫學院聊城臨床學院，山東聊城5000;聊城市人民醫院)

早產兒新生兒肺透明膜病高危因素的研究進展

韓梅盈1，鄒卉1，梁瑩瑩1，許平2
(1泰山醫學院聊城臨床學院，山東聊城252000;2聊城市人民醫院)

摘要:新生兒肺透明膜病(HMD)作為早期新生兒最常見的急危重呼吸系統疾病，嚴重威脅新生兒尤其是早產

兒的生命安全和健康。此文綜述了早產兒肺透明膜病的影響因素，包括早產兒胎齡、出生體質量、性別、宮內窘迫或窒息史、產前皮質激素應用、雙胎或多胎、母親高齡、孕母糖尿病、孕母高血壓、胎膜早破、分娩方式及其他因素等，以指導早產兒HMD的防治，減少其發生率，改善患兒預后。

關鍵詞:肺透明膜病;呼吸窘迫綜合征;嬰兒，早產;新生兒;高危因素

新生兒肺透明膜病(HMD)，又稱呼吸窘迫綜合征(RDS)，是由多種致病因素導致肺表面活性物質(PS)缺乏所致，新生兒在出生時及出生后的較短時期內出現呼吸窘迫表現并呈進行性加重的臨床綜合征。近年，隨著剖宮產率的增加、輔助生育技術的臨床應用、育齡女性婦產科操作經歷的增加、孕母病理妊娠等因素，早產發生率呈上升趨勢［1］。伴隨NICU診療水平的提高，所救治早產兒趨于小胎齡化，早產兒HMD已是國內新生兒科(尤其是NICU)的常見病、多發病。且HMD是新生兒尤其是早產兒的主要死因之一，部分患兒經搶救存活后，肺功能和神經系統會造成損傷，影響未來的生長發育和生命質量，因此日益受到關注和重視。本文就早產兒HMD的影響因素作一綜述。

1　胎齡

2010年歐洲新生兒數據庫顯示:胎齡24～25周新生兒HMD的發生率為92%，26～27周為88%，28～29周為76%，30～31周為57%;瑞典2010報道的6 674例早產兒的調查研究顯示:胎齡32～34+6周下降至30.5%;美國醫學會統計顯示:胎齡35～36+6周為8.8%，而37周以上者不足5%。田青等［2］對2010～2011年34 572例活產新生兒的調查顯示:新生兒HMD發生率為8.81%，胎齡小于28周新生兒HMD的發生率為55.17%，28～31+6周為45.36%，32～33+6周為21.91%，34～36+6周為5.79%，37～38+6周為0.21%，39～42周為0.08%，﹥42周為0。多項研究調查數據表明:胎齡(尤其＜35周)愈小，新生兒HMD發生率愈高?？紤]其與早產兒成熟度較低，PS合成較少密切相關。預防早產(尤其孕周小于35周)是減少HMD發生率的重要措施。

2　出生體質量

Klinger等研究指出極低出生體質量(VLBWI)兒HMD發生率約為60%。Fehlmann等［3］對5 991 例VLBWI調查:小于750 g新生兒HMD發生率為90%，750～999 g為88%，1 000～1 249 g為76%，1 250～1 500 g為60%。出生體質量(尤其＜1.5 kg)愈小，新生兒HMD發生率愈高。早產兒HMD發生率與出生體質量呈負相關，認為其與新生兒發育成熟度較低、PS量和活性不足密切相關。預防早產和或加強圍產期保健，緩解胎兒宮內生長受限，或可減少HMD發生率。

3　性別

有學者研究發現，因HMD死亡的患兒中男嬰比例遠遠高于女嬰。Anadkat等［4］2012年研究報道:不同性別(近)足月兒HMD發生率有統計學差異，男嬰患病率高于女嬰。Steen等［5］對32 090例雙胞胎的研究中指出，女-女雙胞胎呼吸障礙的發生率、早期新生兒病死率低于男-男雙胞胎;男-女雙胞胎中同胞女嬰對男嬰有保護作用。認為男嬰HMD發生率高的原因可能與睪酮延緩肺成熟有關。對早產男嬰采取相對寬松的防治診療指征，或可改善部分HMD患兒預后。

4　宮內窘迫或窒息

窒息兒HMD的發生率是非窒息兒的5倍。HMD患兒胸片分級越高，有宮內窘迫和(或)窒息

史患兒所占比重越大，且發現合并窒息的患兒HMD病情較重。認為宮內窘迫和(或)窒息導致新生兒缺氧及酸中毒、血管痙攣、血管內皮損傷，使肺泡毛細血管通透性增加，液體漏出，進而使肺間質水腫。纖維蛋白沉積于肺泡內表面形成嗜伊紅透明膜，阻礙氣體彌散，抑制PS合成和釋放，加重HMD。加強產兒科合作，有效預防和搶救窒息，或可降低HMD發生率，減輕其嚴重程度。

5　產前皮質激素的應用

Liggins等1972年首先報道使用糖皮質激素可促進胎肺成熟。Kattner等研究證實糖皮質激素可顯著降低新生兒HMD的發生率與病死率。廖志等［6］應用國際Cochrane協作網對有關HMD預防及治療的隨機和半隨機對照試驗進行了系統評價，指出予母親產前皮質激素治療可明顯降低HMD發生率及新生兒病死率，且無明顯不良作用。Enquobahrie等［7］2011年研究指出:對距離前次產前皮質激素治療2周以上，孕周小于34周并有先兆早產征象的妊娠婦女，在其分娩前給予皮質激素可顯著降低HMD風險，且不增加母兒近期不良反應發生率。

6　雙胎、多胎

美圍產專家Donovan等通過借助國家兒童健康和人類發展研究所的新生兒研究網絡，調查研究多對VLBWI雙胞胎，發現低體質量雙胎與低體質量及低胎齡的單胎相比新生兒HMD發病率更高。Hruby等［8］122例三胞胎的調查研究證實，多胎HMD的發病率明顯高于全國平均水平。故減少非自然因素所致雙胎或多胎，或可減少HMD發生概率。

7　母親高齡

意大利Dani等首次觀察到母親高齡是新生兒HMD危險因素之一。Sobczak等［9］也證實母親高齡為新生兒HMD高危因素。秦振庭等圍產新生兒醫學研究報道母親高齡的新生兒HMD的發生率較高。考慮可能與高齡母親身體條件較差及患妊娠合并癥的概率增加有關。進行健康教育，提倡孕母適齡孕育，避免低齡或高齡生育，或可降低HMD發生率。

8　孕母糖尿病

Vignoles等［10］對34孕周后分娩早產兒的孕母3 237例(其中妊娠期糖尿病孕母166例)的研究發現，孕母妊娠期糖尿病為早產兒呼吸衰竭的獨立危險因素。亦有學者發現糖尿病母親，無論糖尿病合并妊娠還是妊娠期糖尿病，即使無其他影響因素，新生兒HMD發生率增加5～6倍，尤其母親為A、B、C級且血糖水平未控制至正常者HMD發生率增加更顯著?？紤]因母體因素胎兒形成高胰島素血癥，而胰島素可拮抗糖皮質激素對PS合成的促進作用，使PS合成受阻，減慢肺成熟，增加HMD發生率。積極進行健康教育，綜合控制血糖水平至正常，或可減少HMD發生率。

9　孕母高血壓

Beydoun等研究發現患高血壓的母親所生的嬰兒患HMD的風險增加了5倍。Cruz等［11］研究發現分別患有妊娠期高血壓、慢性高血壓合并妊娠、輕度子癇前期母親所生新生兒HMD發病率遞減，但都高于正常?？紤]母親高血壓時，子宮、胎盤動脈血管痙攣、梗死致胎兒低血壓、低灌流、低氧，胎肺發育直接受到影響，使新生兒HMD發生率增加。朱燕等2012年對10萬余例早產兒的多中心調查顯示:妊娠期高血壓組與無妊娠期高血壓組早產兒HMD發病率無統計學差異。然而，Langeveld等［12］對全國7年間妊高癥母親所產34～37周胎齡的早產兒的調查研究發現這些早產兒的HMD發病率較低，認為孕母合并高血壓疾病是新生兒呼吸系統疾病的保護因素。

10　胎膜早破

胎膜早破對早產HMD的影響仍存爭議。Namavar等［13］關于早產兒胎膜早破時間與肺成熟度的研究發現:胎膜早破早產兒的肺發育較無胎膜早破的早產兒更成熟，HMD的發生率較低;并指出在一定的時間范圍，胎膜早破對早產兒HMD的發生有保護作用。龐永紅等［14］對1 079例早產兒資料的調查結果也發現胎膜早破與HMD的發生呈負相關。Shimoya等［15］觀察到僅合并有絨毛膜羊膜炎的胎膜早破與新生兒HMD發生率相關，考慮可能與孕母絨毛膜羊膜炎時胎兒血清細胞因子IL-6刺激胎兒PS合成及表達，進而產生促肺成熟效應有關。然而與之相反，Piazze等［16］在胎膜早破早產兒的羊水指數的研究中發現:胎膜早破合并羊水過少時，新生兒HMD發生率顯著增加。Melamed等［17］將32～34周胎膜早破組與同胎齡自發性早產組新生兒比較發現:胎膜早破組HMD發生率比較高。

11　分娩方式

Gerten等［18］研究發現:各胎齡新生兒，經剖宮產，尤其是宮縮未發動擇期剖宮產者，新生兒HMD的發病率均高于陰道分娩組。沙小丹于2012年所做的10萬余新生兒前瞻性多中心研究也證實這一觀點?？紤]剖宮產，尤其是無宮縮剖宮產，缺乏正常分娩時的宮縮刺激，使腎上腺素及腎上腺皮質激素的分泌增量不足，促使HMD發生機會增加。適當加強剖宮產指征管理，或可減少HMD發生率。

12　其他因素

趙凱紅等2014年對264例活產試管新生兒的調查研究顯示:試管嬰兒組新生兒HMD患病率顯著高于自然受孕組。Anadkat等［4］2011年研究發現:母親孕產次與新生兒HMD有關。2010年鄧睿等［19］研究結果顯示:胎盤異常(前置、早剝等)是(近)足月兒發生HMD的高危因素。多種因素導致的羊水污染，引起胎兒肺組織PS合成受抑制或被滅活，誘發HMD。臍帶異常(纏繞、扭轉、水腫、打結、過細等)，肺血管供血供氧受限，出現胎兒宮內窘迫、生長受限，甚至導致畸胎、死胎，或為規避這些高危結局采取剖宮產等可促使HMD的發生。母嬰中重度RH血型不合，可使患兒胰島細胞代償增生，發生高胰島素血癥，抑制PS分泌，增加HMD發生率。Limbach等［20］2011年報道了1例重癥RDS患兒經傳統治療(PS替代治療、呼吸機輔助通氣等)無效后死亡，尸體解剖及病理證實其為α1-抗胰蛋白酶缺乏癥的隱性純合子。Shen等［21］研究發現我國漢族早產兒中一氧化氮合成酶基因中SNP rs1799983的遺傳變異可能與早產兒HMD的病理生理發生過程有關，尤其是胎齡26～33周，出生體質量小于1.5 kg的早產兒。已有發生HMD病史者，以后分娩HMD患兒的機會增加。肺表面活性物質蛋白B(SPB)遺傳缺陷、SPA基因變異及ABCA3基因突變等，使患兒肺缺乏成熟的SPB，加工錯誤的SPC前肽堆積，PS釋放受阻或不能發揮作用，使肺表面張力居高不下，導致廣泛肺泡損傷，HMD發生。

參考文獻:

［1］Rüegger C，Hegglinm，Adamsm，et al.Swiss Neonatal Network.Population based trends inmortality，morbidity and treatment for very preterm-and very low birth weight infants over 12 years［J］.BMC Pediatr，2012，12: 17.

［2］田青，吳本清，劉曉紅，等.深圳地區新生兒呼吸窘迫綜合征流行病學調查［J］.中華實用兒科臨床雜志，2013，28(14):1083-1085.

［3］Fehlmann E，Tapia JL，Fernández R，et al.Grupo Colaborativo Neocosur.Impact of respiratorydistress syndrome in very low birth weight infants: amulticenter South-American study［J］.Arch Argent Pediatr，2010，108(5): 393-400.

［4］Anadkat JS，KuzniewiczmW，Chaudhari BP，et al.Increased risk for respiratorydistress among white，male，late preterm and term infants［J］.J Perinatol，2012，32(10): 780-785.

［5］Steen EE，Kllén K，Marˇsál K，et al.Impact of sex on perinatalmortality andmorbidity in twins［J］.J Perinatmed，2014，42(2): 225-231.

［6］廖志，萬朝敏，劉忠強.新生兒呼吸窘迫綜合征防治的臨床證據［J］.中國新生兒科雜志，2007，(1): 36-38.

［7］EnquobahriedA，AbetewdF，Sorensen TK，et al.PIacentalmieroRNA expression in pregnancies complicated by preeclampsia ［J］.Am J Obstet Gynecol，2011，204(2): 178.e12-21.

［8］Hruby E，Sassi L，Grbe E，et al.Thematernal and fetal outcome of 122 triplet pregnancies［J］.Orv Hetil，2007，148(49): 2315-2328.

［9］Sobczakm，Wilczyński J，Pertyńskam，et al.The evaluation of respiratorydistress syndrome(HMD)risk factor evidence in newborns［J］.Ginekol Pol，2000，71(4): 333-339.

［10］Vignoles P，Gire C，Mancini J，et al.Gestationaldiabetes: a strong independent risk factor for severe neonatal respiratory failure after 34 weeks［J］.Arch Gynecol Obstet，2011，284(5):1099-1104.

［11］CruzmO，Gao W，Hibbard JU.Obstetrical and perinatal outcomes among women with gestational hypertension，mild preeclampsia，andmild chronic hypertension［J］.Am J Obstet Gynecol，2011，205(3): 260.e1-e9.

［12］Langenveld J，Ravelli AC，van Kaam AH，et al.Neonatal outcome of pregnancies complicated by hypertensivedisorders between 34 and 37 weeks of gestation: a 7 year retrospective analysis of a national registry ［J］.Am J Obstet Gynecol，2011，205(6):540.e1-e7.

［13］Namavar Jahromi B，ArdekanymS，Poorarian S.Relationship betweenduration of preterm premature rupture ofmembranes and pulmonarymaturation［J］.Int J Gynaecol Obstet，2000，68(2):119-122.

［14］龐永紅，王建梅，盧青，等.早產兒呼吸窘迫綜合征高危因素分析［J］.兒科藥學雜志，2012，12(1): 26-29.

［15］Shimoya K，Taniguchi T，Matsuzaki N，et al.Chorioamnionitisdecreased incidence of respiratorydistress syndrome by elevating fetal interleukin-6 serum concentration［J］.Hum Reprod，2000，15(10): 2234-2240.

［16］Piazze J，AnceschimM，Cerekja A，et al.Validity of amniotic fluid index in preterm rupture ofmembranes［J］.J Perinatmed，2007，35(5): 394-398.

［17］Melamed N，Ben-Haroush A，Pardo J，et al.Expectantmanagement of preterm premature rupture ofmembranes: is it all about gestational age［J］.Am J Obstet Gynecol，2011，204(1):48.e1-e8.

［18］Gerten KA，CoonroddV，Bay RC，et al.Cesareandelivery and respiratorydistress syndrome:does labormake adifference［J］.Am J Obstet Gynecol，2005，193(3 Pt 2): 1061-1064.

［19］鄧睿，唐彬秩，劉華，等.新生兒肺透明膜病發病及預后的高危因素分析［J］.四川大學學報(醫學版)，2010，41(4): 688-691.

［20］Limbach HG，Hasenfus A，Bohle RM，et al.Severe respiratorydistress syndrome unresponsive to intensive care treatment--diagnostic and therapeutic considerations［J］.Klin Padiatr，2011，223(5): 283-286.

［21］Shen W，Du J，Wang B，et al.Analysis of nitric oxide synthase gene polymorphisms in neonatal respiratorydistress syndrome among the Chinese Han population［J］.Ital J Pediatr，2014，40(1): 27.

收稿日期:( 2015-07-03)

通信作者:許平

文章編號:1002-266X(2015)37-0101-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R722

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.37.041