原發(fā)CD5+彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床分析

臧立，李香麗，張小影，楊洪亮，趙海峰，于泳，王亞非，趙智剛，張翼鷟，王曉芳

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床醫(yī)院研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋 巴瘤中最常見的高度惡性淋巴瘤，占 40%～50%［1］。早年在日本的一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CD5+DLBCL約占DLBCL的10%左右，且預(yù)后不良，故2008年WHO淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類中推薦將原發(fā)CD5+DLBCL作為一個(gè)獨(dú)立免疫學(xué)類型的DLBCL。本文對CD5+DLBCL的臨床病理特征、免疫表型及其治療和預(yù)后進(jìn)行了探討。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2008年9月～2013年2月天津市腫瘤醫(yī)院收治的病理診斷資料、臨床特征和隨訪資料齊全的CD5+DLBCL患者33例，符合2008年WHO 淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)［2］。男16 例(48.5%)、女17例(51.5%)，發(fā)病年齡6～86、中位年齡53歲。

1.2 CD5+DLBCL的免疫表型分析 采用免疫組織化學(xué)ABC法。標(biāo)本經(jīng)10%甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋制片，HE染色。應(yīng)用ABC法進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，一抗包括 CD20、CD5、CD10、BcL-6、Mum-1和二抗，均購自北京中杉金橋公司，具體操作步驟按試劑盒說明書進(jìn)行。全部采用2008年WHO關(guān)于淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，以20%腫瘤細(xì)胞染色陽性核準(zhǔn)為陽性標(biāo)記。

1.3 治療方法 化療方案多采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)和CHOP加或者不加利妥昔單抗，1例使用了R-Hyper-CVAD/MA(美羅華、環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星、地塞米松甲氨蝶呤、阿糖胞苷)，1例使用了RESHAP(美羅華、依托泊苷、阿糖胞苷、順鉑、潑尼松)，4例聯(lián)合放射治療和1例實(shí)施了生物治療。

1.4 療效及預(yù)后評價(jià) 近期療效按照國際修訂版惡性淋巴瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)［3］，分為完全緩解(CR)，部分緩解 (PR)，疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。用2年總生存率(OS)進(jìn)行預(yù)后評價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。生存資料用Kaplan-Merier分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CD5+DLBCL患者的臨床特征 33例患者中有22例原發(fā)于淋巴結(jié)內(nèi)，6例起源于胃腸，1例發(fā)病于顱腦，1例原發(fā)于眼眶，1例原發(fā)于甲狀腺，1例原發(fā)于乳腺，1例原發(fā)于扁桃體。年齡＞60歲16例，至少2處結(jié)外受累的患者10例，肝脾腫大9例，具有B癥狀6例，IPI評分≥2分18例，臨床分期Ⅰ～Ⅱ期14例、Ⅲ～Ⅳ期19例，其中骨髓受累3例。Hans分型中23例為非生發(fā)中心來源，乳酸脫氫酶(LDH)升高18例，β2微球蛋白異常28例。

2.2 CD5+DLBCL患者的免疫表型及Bcl-6和Mum-1的表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系 33例患者均表達(dá)CD5和CD20，其中CD10陽性3例，Bcl-6陽性18例，2年OS 為40.5%;Mum-1陽性22例，2年OS 為49.6%。CD5和CD10定位于胞膜，Bcl-6和Mum-1定位于胞核。Bcl-6和Mum-1的表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系見表1。

表1 Bcl-6和Mum-1表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系(n=33，例)

2.3 近期療效及預(yù)后 33例CD5+DLBCL患者中，26例接受CHOP或者CHOP樣方案且多數(shù)加美羅華的方案化療4～8周期，1例初診時(shí)肝臟及骨髓受累，使用了R-HyperCVAD/MA方案，4周期后療效達(dá)CR，之后以R-HyperCVAD/MA鞏固4個(gè)周期后行自體干細(xì)胞移植，目前隨訪1年，仍維持CR。另1例原發(fā)于胃且伴有大包塊并累及脾臟的患者，使用了4周期R-ESHAP方案后療效評價(jià)為CR，后又追加了2周期R-ESHAP鞏固治療，患者目前仍維持CR狀態(tài)。4例聯(lián)合放射治療和1例實(shí)施了生物治療的患者目前仍存活。其中化療有效(CR+PR)22例，有效率66.7%，SD 3例，PD 4例。至2015年3月，中位隨訪時(shí)間17.8(1～37)個(gè)月，存活21例，死亡12例，失訪1例，2年OS為53.9%(見圖1)。

圖1 CD5+DLBCL患者生存曲線

3 討論

CD5是T細(xì)胞和少數(shù)B細(xì)胞表面表達(dá)的一種長為67 kD的糖蛋白。大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CD5可以通過提供某些細(xì)胞因子來控制異常的免疫反應(yīng)，然而CD5+的淋巴細(xì)胞可能對人體有害。關(guān)于CD5在B細(xì)胞中的表達(dá)，有學(xué)者報(bào)道稱CD5+B淋巴細(xì)胞早期起源于胎肝，胚胎晚期及出生后分布于脾臟，成年后分布于腹膜、腸系膜及扁桃體等處，淋巴器官和外周血中分布較少［4］。有研究稱CD5+DLBCL通常表達(dá)Mum-1和CD10，即歸為ABC 型DLBCL［5，6］。我國的學(xué)者則認(rèn)為CD5的表達(dá)與Bcl-6、CD10、Mum-1表達(dá)無明顯相關(guān)性，且 CD10和(或)Bcl-6與Mum-1陽性的CD5+DLBCL患者的生存狀況并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［7］。本實(shí)驗(yàn)通過免疫組化檢測顯示33例患者中CD10陽性的僅有3例，Bcl-6陽性的有18例，Mum-1陽性的有22例，CD10的表達(dá)率明顯低于文獻(xiàn)報(bào)道，且Bcl-6、Mum-1表達(dá)與CD5+DLBCL的臨床病理特征并無相關(guān)性。

CD5+DLBCL患者通常以老年女性占多數(shù)，多數(shù)具有B癥狀、一般狀況差、LDH升高，一個(gè)以上的結(jié)外部位受侵和進(jìn)展至晚期才出現(xiàn)臨床表現(xiàn)［8］。隨著研究的深入，人們還發(fā)現(xiàn)CD5+DLBCL還易發(fā)生中樞受侵，通常中樞循環(huán)系統(tǒng)中DLBCL的發(fā)生率＜5%，而在CD5+的患者中則高達(dá)13%［9］。本研究觀察的33例CD5+DLBCL患者中，老年女性有9例(27.3%)，至少 2處結(jié)外受累的患者有 10例(33%)，肝脾大的9例(27.3%)，具有 B癥狀的6例(18.2%)，IPI評分≥2 分的有18 例(54.5%)，臨床分期以Ⅲ～Ⅳ期起病的有19例(57.6%)，以骨髓受累發(fā)病的有3例(9%)，中樞受累4例。Hans分型中23例均為非生發(fā)中心來源，LDH增升的有18例(54.5%)。提示 CD5+DLBCL多以結(jié)內(nèi)起病，非生發(fā)中心來源為主，其中老年、晚期患者占多數(shù)，IPI評分多≥2分，并常伴有肝脾腫大，且LDH以及β2微球蛋白多數(shù)增高。雖然本試驗(yàn)老年女性所占比例、結(jié)外受累數(shù)以及B癥狀發(fā)生率較Yamaguchi等的報(bào)道降低，但是也有文獻(xiàn)報(bào)道稱性別及B癥狀在CD5+與CD-5的DLBCL患者間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［10，11］，本實(shí)驗(yàn)與國外文獻(xiàn)結(jié)果的不同可能與觀察例數(shù)較少有關(guān)。

美羅華提高了DLBCL患者的OS率和PFS率，然而以美羅華為主的化療方案在CD5+DBLCL的患者中的療效仍有爭議。而Niitsu等認(rèn)為美羅華對于CD5+DLBCL患者的OS并無多大作用，它可以顯著提高患者的PFS，我國的文獻(xiàn)曾報(bào)道CD5+DLBCL患者的5年生存率和無疾病進(jìn)展生存率分別為33.1%和14.6%，均顯著低于 CD-5的患者［12］。預(yù)計(jì)的 2年OS約為20%左右［13］。本文所報(bào)道的33例患者除5例放棄治療外，另外28例均接受了治療，在26例接受CHOP或CHOP加或者不加美羅華的方案化療的患者中，死亡8例，其中有4例發(fā)生了中樞受累。1例使用了R-Hyper CVAD/MA方案和1例使用了R-ESHAP方案的患者目前仍維持CR狀態(tài)。本實(shí)驗(yàn)患者的2年OS約為53.9%，較之前文獻(xiàn)預(yù)計(jì)的20%高，該OS的差異，可能與本實(shí)驗(yàn)所納入的病例起病較文獻(xiàn)報(bào)道的年輕以及增加了化療的強(qiáng)度和放療及生物治療等綜合治療。

［1］Sabattini E，Bacci F，Sagramoso C，et al.WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues in 2008:an overview［J］.Pathologica，2010，102(3):83-87.

［2］Tomonaga M.Outline and direction of revised WHO classification of fumors of haematopoietic and lymphoid tissues［J］.Rinsho Ketsueki，2009，50(10):1401-1406.

［3］Cheson BD，Pfistner B，Juweid ME，et al.Revised response criteria for malignant lymphoma［J］.J Clin Oncol，2007，25(5):579-586.

［4］Weichert TR，Schwartz RC.Cloning of the murine CD5promoter and its tissue-specific regulation［J］.J Immunol，1995，154(9):4603-4612.

［5］Salles G，de Jong D，Xie W，et al.Prognostic significance of immunohistochemical biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma:a study from the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium［J］.Blood，2011，117(26):7070-7078.

［6］Tagawa H，Suguro M，Tsuzuki S，et al.Comparison of genome profiles for identification of distinct subgroups of diffuse large B-cell lymphoma［J］.Blood，2005，106(5):1770-1777.

［7］陳玉梅，楊文秀，劉運(yùn)麟，等.彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤CD5表達(dá)與CD10、Bcl-6、MUM1表達(dá)及預(yù)后的關(guān)系［J］.貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，20(5):489-496.

［8］Yamaguchi M，Seto M，Okamoto M，et al.De novo CD5+diffuse large B-cell lymphoma:a clinicopathologic study of 109 patients［J］.Blood，2002，99(3):815-821.

［9］Yamaguchi M，Nakamura N，Suzuki R，et al.De novo CD5+diffuse large B-cell lymphoma:results of a detailed clinicopathological review in 120 patients［J］.Haematologica，2008，93(8):1195-1202.

［10］Niitsu N，Okamoto M，Tamaru JI，et al.Clinicopathologic characteristics and treatment outcome of the addition of rituximab to chemotherapy for CD5-positive in comparison with CD5-negative diffuse large B-cell lymphoma［J］.Ann Oncol，2010，21(10):2069-2074.

［11］Hyo R，Tomita N，Takeuchi K，et al.The therapeutic effect of rituximab on CD5-positive and CD5-negative diffuse large B-cell lymphoma［J］.Hematol Oncol，2010，28(1):27-32.

［12］王銀萍，鄭彥，馬小波，等.CD5表達(dá)是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的不利預(yù)后因素［J］.中華病理學(xué)雜志，2012，41(3):156-160.

［13］張倩.原發(fā)CD5陽性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤10例［J］.中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2013，21(2):399-402.