奧美拉唑在不同CYP2C19基因型幽門螺旋桿菌感染胃潰瘍患者體內的藥代動力學及藥效學觀察

蔣磊，趙寧民，修佳(安徽省第二人民醫院，合肥3004;河南省人民醫院)

奧美拉唑在不同CYP2C19基因型幽門螺旋桿菌感染胃潰瘍患者體內的藥代動力學及藥效學觀察

蔣磊1，趙寧民2，修佳2
(1安徽省第二人民醫院，合肥230041;2河南省人民醫院)

摘要:目的觀察奧美拉唑在不同CYP2C19基因型幽門螺旋桿菌感染胃潰瘍患者體內的藥代動力學及藥效學。方法幽門螺旋桿菌感染的胃潰瘍患者100例，根據CYP2C19主要基因型將其分為CYP2C19* 1型組和CYP2C19* 2型組各50例。兩組患者均接受奧美拉唑治療，比較兩組奧美拉唑藥時曲線下面積(AUC)、藥物半衰期(T(1/2))、藥—時曲線的最高點稱峰濃度(C(max))和血漿藥物達峰時間(T(max))、抑酸起效時間(達到pH≥4所需時間)、抑酸持續時間(pH≥4持續時間)、幽門螺旋桿菌根治率。結果CYP2C19* 1型組、CYP2C19* 2型組AUC分別為(1 059.8±159.9)、(1 251.1±235.9) ng/(mL·h)，C(max)分別為(300.5±25.9)、(263.7±33.5) ng/mL，T(max)分別為(2.7±0.60)、(2.3±0.3) h，T(1/2)分別為(1.7±0.4)、(2.4±0.7) h，抑酸起效時間分別為(126.4±64.4)、(98.5±59.9) min，抑酸持續時間分別為(258.8±88.9)、(315.3±75.8) min，幽門螺旋桿菌根除率分別為70.0%、94.0%，兩組比較，P均＜0.05。結論較CYP2C19* 1基因型，奧美拉唑在CYP2C19* 2基因型幽門螺旋桿菌感染胃潰瘍患者體內代謝快，有效時間長，幽門螺旋桿菌根除率高。

關鍵詞:CYP2C19基因型;奧美拉唑;藥物代謝動力學;藥效動力學

質子泵抑制劑治療是合并有幽門螺旋桿菌感染的消化道潰瘍的首選方法。質子泵抑制劑在抑酸的同時，提高抗生素的治療效果［1］。但質子泵抑制劑在不同個體中的代謝存在一定差異，從而影響其臨床治療效果［2］。以往研究［3］已經證實，質子泵抑制劑主要是通過細胞色素P450酶進行代謝，其中CYP2C19為最為關鍵的同工酶，且其基因具有多態性。基礎研究［4］證實，使用相同劑量的質子泵抑制劑對于CYP2C19弱代謝型者血藥濃度顯著高于強代謝型者。本研究觀察了奧美拉唑在不同CYP2C19基因型幽門螺旋桿菌感染胃潰瘍患者體內的藥代動力學及藥效學。現報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2013年1月～2014年3月安徽省第二人民醫院收治的幽門螺旋桿菌感染胃潰瘍患者100例，均口服奧美拉唑膠囊(20 mg，1次/d，連服8 d)。通過聚合酶鏈反應法對CYP2C19基因型進行鑒別，并主要鑒定CYP2C19* 1和CYP2C19* 2。將所有患者根據CYP2C19主要基因型分為CYP2C19 * 1型組和CYP2C19* 2型組各50例。CYP2C19* 1型組男28例、女22例，年齡18～50(33.9±5.5)歲，病程3個月～15 a。CYP2C19* 2型組男27例、女23例，年齡18～50(33.7±5.7)歲，病程3個月～15 a。兩組性別、年齡、胃潰瘍病程等差異無統計學意義。

1.2藥代動力學及藥效學相關指標檢測方法入組觀察期間不干預患者正常起居、飲食，注意限制酸、堿性飲料和食品攝入。采用高效液相色譜法檢測血清中奧美拉唑濃度。分別在服藥后1、1.5、2、3、5、7、10、12、24 h取患者靜脈血1 mL，加入0.05%冰醋酸100 μL振蕩10 min，加入乙酸乙醋4 mL震蕩10 min后離心，取上層液氮氣吹干后備用，殘渣

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使用流動相進行溶解后檢測。根據奧美拉唑血藥濃度測定結果，采用軟件計算單次及多次給藥后0～24 h藥物濃度—時間曲線下面積(AUC)、藥物半衰期(T1/2)、藥—時曲線的最高點稱峰濃度(Cmax)、血漿藥物達峰時間(Tmax)。同時，采用24 h胃內pH值記錄儀記錄患者基礎pH值，記錄抑酸起效時間(24 h內pH≥4所需時間)、抑酸持續時間(pH≥4持續時間)。對所有患者實施抑制幽門螺旋桿菌治療規律療程后，通過胃鏡隨訪，比較兩組幽門螺旋桿菌根除效果，并統計根治率。

1.3統計學方法采用SPSS13.0統計軟件。計量資料以珋x±s表示，組間比較用t檢驗;計數資料比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

兩組奧美拉唑藥代動力學及藥效學相關指標比較見表1。CYP2C19* 1型組、CYP2C19* 2型組幽門螺旋桿菌根除率分別為70.0% (35/50)、94.0% (47/50)，兩組比較，P＜0.05。

表1　兩組奧美拉唑藥代動力學及藥效學相關指標比較(±s)

注:與CYP2C19* 1型組比較，△P＜0.05。

組別　AUC［ng/(mL·h)］Cmax(ng/mL)　Tmax(h)　T1/2(h)　抑酸起效時間(min)　抑酸持續時間(min) CYP2C19* 1型組　1059.8±159.9　300.5±25.9　2.7±0.6　1.7±0.4　126.4±64.4　258.8±88.9 CYP2C19* 2型組　1251.1±235.9△　263.7±33.5△　2.3±0.3△　2.4±0.7△　98.5±59.9△　315.3±75.8△

3　討論

奧美拉唑作為苯并咪唑衍生物家族最常用的成員，其在吡啶環與苯并咪唑環存在不同的取代基團，主要是減少了5-甲基基團的吡啶環，從而更依賴于CYP2C19基因進行代謝。鑒于CYP2C19基因的多態性［5］，本研究觀察了奧美拉唑在不同CYP2C19基因型幽門螺旋桿菌感染胃潰瘍患者體內的藥代動力學及藥效學，以更好地提高臨床治療效果。CYP2C19基因有多種基因型，目前已知的有CYP2C19* 1～CYP2C19* 8［6］。其在肝臟的微粒體內含量最多，基因則位于10號染色體的10q24.1-24.3位置［7］。CYP2C19* 2或CYP2C19* 3基因型藥物藥效動力學增強的作用最明顯，而CYP2C19* 1原始型效果則不明顯［8］。CYP2C19基因變異導致的藥效動力學增強，從而導致藥物的整體藥效水平增加。國人最為常見的CYP2C19等位基因是CYP2C19* 2與CYP2C19 * 3，其分別為CYP2C19的5號外顯子G681A與4號外顯子G636A發生點突變所致，該基因的突變頻率大約在20%左右，發生突變將導致酶活性的喪失［9］。本研究則主要選擇CYP2C19* 1與CYP2C19* 2兩種基因型作為代表進行研究。

以往針對奧美拉唑的研究［10］提示，對于單純攜帶CYP2C19突變雜合子者，使用奧美拉唑后，其生物效應時間較慢，達到最大生物作用效應時間基本超過24 h甚至以上［11］。本組藥代動力學研究發現，CYP2C19* 2型藥代動力學參數中AUC和T1/2低于CYP2C19* 1型，Cmax和Tmax高于CYP2C19* 1型。提示CYP2C19* 2基因型為強基因型，其在患者體內代謝快，且有效時間長。同時，本研究兩者抑酸起效時間、抑酸持續時間和臨床幽門螺旋桿菌根除率結果證實了藥代動力學特點。提示CYP2C19主要的作用靶點可能是其活性代謝產物。

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(收稿日期:2015-02-13) 2015-02-26)

基金項目:河南省科技發展計劃項目(142102310416)。

文章編號:1002-266X(2015) 19-0041-02

文獻標志碼:B

中圖分類號:R975

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.014