急性出血性白質腦炎的診斷及治療研究進展

任寧，陳榮杰，徐小林(天津市環湖醫院，天津300060)

急性出血性白質腦炎的診斷及治療研究進展

任寧，陳榮杰，徐小林
(天津市環湖醫院，天津300060)

摘要:急性出血性白質腦炎(AHLE)是一種罕見的中樞神經系統炎性疾病，病情兇險，病死率高。對于病情快速惡化(很快出現高熱、意識障礙、偏癱或四肢癱、癇性發作等)，腦脊液中性粒細胞明顯升高、糖正常，頭顱MRI可見大腦白質受累為主的多發病灶且伴點狀或片狀出血的患者，應高度懷疑AHLE，必要時行腦活檢。積極治療包括降低顱內壓，聯合應用激素、免疫球蛋白、血漿置換，同時注意維持呼吸道通暢、電解質平衡等綜合治療。

關鍵詞:急性出血性白質腦炎;急性播散性腦脊髓炎;血漿置換

急性出血性白質腦炎(AHLE)又稱急性壞死性出血性腦炎或腦病，由Hurst在1941年首先比較完整地報道此病，因此也稱為Hurst病或Weston Hurst出血性白質腦炎。AHLE是一種罕見的非常急劇的中樞神經系統炎性疾病，它可能是中樞神經系統疾病感染后的獨特形式或是急性播散性腦脊髓炎(ADEM)最嚴重的形式。AHLE的病因和確切機制仍不明確［1～7］。臨床表現為突然發病、進行性意識障礙、發熱、一側或雙側錐體束損害、偶有癲癇發作，病死率高，常在數日內死亡。但如果能早期診斷并進行積極的綜合治療，少數患者預后較好。現將AHLE的診斷及治療進展綜述如下。

1　AHLE的診斷

AHLE主要見于成人，尤其是青壯年，有時也累及兒童及老年人。文獻報道患者最小年齡為5個月［8］，最大為75歲［9］，男性比女性稍多。多數患者在發病前數天常有前驅疾病，部分病例有發熱，表現為上呼吸道的卡他性炎癥。有的患者僅有頭痛、不適、胃腸紊亂及乏力。少數患者并沒有前驅癥狀。患者臨床表現中四肢無力比麻木更常見，偶見構音障礙，但罕見失語。患者病情惡化快，易出現精神混亂、定向障礙、不安，偶爾出現幻覺，很快陷入昏迷。有的患者出現杰克森癲癇，半側抽搐或全身性抽搐。與ADEM相比，AHLE的潛伏期更短，全身癥狀更為常見，皮質癥狀如精神狀態的改變和癲癇發作也更多見，約1/3的患者可見到局灶性或全身性抽搐［10］。神經科查體常可看到弛緩性不全偏癱或不全四肢癱，伴有一側或雙側錐體束征、頸抗、意識障礙。約一半患者運動體征為一側或以一側為重，運動缺失的程度因人而異，從輕度力弱到全癱。腱反射在發病時常常減低或消失。眼底檢查可見視盤的邊緣清楚，但靜脈充盈，偶可見到視盤水腫及出血。患者持續高熱、抽搐、去大腦強直、瞳孔散大、光反應消失，多數于1～11 d內死亡。AHLE常累及幕上白質，特別是額葉和頂葉，基底節和丘腦也可受累。此外，不典型AHLE的表現多種多樣。已有報道［11］病變累及中腦、腦橋、延髓，并延伸至整個脊髓。有報道［12］1例21歲患者無前驅癥狀，頭MRI可見腦干大片出血及占位效應。AHLE主要涉及大腦白質的多灶性炎癥過程，常伴有點狀出血。腦干大量出血在AHLE并不常見，有時會掩蓋脫髓鞘的病理證據。嚴重的出血很可能是AHLE伴隨大血管受累的炎癥反應，往往比常見的點狀出血進展更為迅速。Brunn等［13］報道了1例術后以脊髓癥狀首發的AHLE患者。

AHLE患者一般都有外周血白細胞增多，可達(12～30)×109/L，以中性多核細胞為主。但有的病例血常規正常，可能與患者高齡(75歲)和長期使用強的松有關［9］。腰椎穿刺顯示顱內壓升高，腦脊液(CSF)細胞數增加，以多形核細胞為主，紅細胞、蛋白水平中度增高，糖、氯化物正常，髓鞘堿性蛋白水平升高［3］。患者癥狀惡化前腰椎穿刺檢查，CSF細胞數也可能正常［14］。患者CSF涂片及培養都未能發現病原菌。腦電圖可能顯示腦病特征如雙側慢波。但這些對于AHLE沒有特異性。早期CT可正常，也可顯示廣泛的腦組織水腫以及白質內對稱性或非對稱性低密度灶，可以夾雜點狀高密度，考慮有小出血灶。在發現白質病變方面，頭顱MRI優于CT，因此早期需進行MRI檢查。MRI的T1加權像表現為廣泛的腦組織水腫，單側或雙側后額部、顳葉或頂葉白質的多發低密度灶，部分病灶可融合成片，從腦室周圍延伸至皮質下白質及灰白質交界處，可有明顯的占位效應，皮質相對豁免，部分患者可有強化。MRI的T2加權像和FIair相對本病更敏感，可見雙側多灶性白質高信號，還有報道為廣泛的高信號的白質水腫內有多發的斑點狀的低信號。GRE成像序列上可見點片狀低信號，提示不同階段的出血，但血腫罕見［4］。在AHLE早期，病灶彌散特性可以改變，常表現為彌散加權相(DWI)高信號和表觀擴散系數(ADC)低信號，表明水分子的擴散限制［15］。有文獻［11］報道，在患者意識水平下降的數小時內進行頭顱MRI檢查未能發現DWI的變化，原因可能是檢查時間過早。病灶DWI異常信號的部位亦可不同: Mader等［15］報道AHLE患者頭顱MRI檢查DWI可見病灶所在雙側丘腦大部分區域和右側基底節區均表現高信號，而有文獻［16］報道僅在病變的周邊部分顯示高信號。擴散異常可能是由于繼發于急性血管炎的細胞毒性水腫，這可能也是血管壁壞死引起出血的原因。磁敏感加權成像(SWI)是近年來發展起來的利用組織磁敏感性不同而成像的新技術，對于顯示靜脈血管、血液成分(如出血后各期代謝產物)、鈣化、鐵沉積等非常敏感。除了可以顯示常規T1加權和T2加權MRI可以顯示的片狀出血外，SWI還可以顯示無移位髓內靜脈伴點狀出血，后者可以作為一種獨特的AHLE診斷線索。SWI這些發現與AHLE血管周圍的炎癥反應和出血的病理特征是一致的。非移位的靜脈也有助于排除惡性腫瘤，后者存在占位效應。總之，對于有相關臨床病史的患者，SWI有助于AHLE的快速診斷和及時治療［17］。腦大體活檢可見腦明顯腫脹，可有顳葉鉤回疝和小腦扁桃體疝的痕跡，灰白質交界不清，腦白質內有多發的點狀出血。AHLE的病理特征是彌漫性出血性壞死，血管周圍的脫髓鞘，可見淋巴細胞、巨噬細胞和嗜中性粒細胞的明顯浸潤［18］。鏡下可見:①出血性壞死，常為球狀或環狀壞死，球狀灶中間為毛細血管，周圍為外滲的紅細胞。環狀出血則中央為小靜脈，在血管壁或周圍或多或少有纖維素滲出或壞死，即具有壞死性血管炎的表現。有的壞死區可無出血。斑點狀出血可融合成片，形成血腫。②靜脈周圍小膠質細胞灶，表現為靜脈周圍的小膠質細胞增生。③血管周圍細胞浸潤，主要在毛細血管及微小動脈周圍有大量的白細胞浸潤，以中性粒細胞為主，形成袖套。血管周圍可發現脫髓鞘，但軸突往往正常。組織學研究發現多灶血管周圍脫髓鞘，軸突受影響相對較輕，有的伴隨出血和血管壁纖維素樣壞死，血管周圍炎性浸潤主要是巨噬細胞型［11］。但有文獻［19］報道，在AHLE腦組織靜脈和小靜脈周圍存在軸突損傷的標記——β-淀粉樣前體蛋白(β-APP)，特別是致死性AHLE存在大量的軸突損傷。免疫組化結果顯示有顯著的淋巴細胞浸潤，主要由CD3陽性T淋巴細胞組成［12］。

AHLE為一種急性的中樞神經系統的炎性疾病，目前尚無廣泛采用的診斷標準。根據發病前有感染史或疫苗接種史，急性起病，出現高熱、進行性意識障礙、偏癱或四肢癱、有時有癇性發作，結合CSF白細胞增多、以多核占優勢、CSF糖正常且細菌涂片及培養陰性，以及頭顱CT或MRI發現以大腦白質受累為主的多發病灶，伴點狀或片狀出血可做出臨床診斷。病情進行性加重，往往在數天內死亡。早期正確診斷非常重要，以把握治療的時機。但患者的臨床表現不具特異性，病毒性腦炎、ADEM、化膿性腦膜腦炎、腦卒中、靜脈竇血栓形成等都可能有類似表現。中樞神經系統細菌性感染雖然也可造成CSF多形核細胞增多［3］，但其CSF糖降低，且細菌涂片及培養多為陽性。單皰腦炎MRI檢查時常可發現顳葉內側面的長T2病灶，而AHLE顳葉常不受累。且單皰腦炎患者的CSF中可以發現HSV-1抗體增高，可與AHLE相鑒別。腦卒中和靜脈竇血栓形成經影像學檢查或CSF檢查都比較容易排除。AHLE與ADEM的鑒別有一定的困難，ADEM的前驅疾病或疫苗注射與發病中間往往有1～2周的潛伏期，而AHLE的發病則往往緊隨上呼吸道感染癥狀的出現，但也有1/4的患者可有數天的無癥狀期。ADEM外周血白細胞升高沒有AHLE顯著，CSF白細胞中淋巴細胞常占優勢，而AHLE以多核白細胞占優勢，此外MRI檢查ADEM缺乏AHLE常見的出血及明顯水腫。ADEM病理典型表現是腦白質靜脈周圍區域多發的脫髓鞘;而AHLE的病理特征是彌漫性出血性壞死，血管周圍的脫髓鞘，可見淋巴細胞、巨噬細胞和嗜中性粒細胞明顯浸潤。綜合上述幾點可鑒別AHLE和ADEM。病變累及腦干者還需與腦干腦炎相鑒別。腦干腦炎通常是李斯特菌性腦炎的一種特殊形式，見于免疫功能低下患者。且腦干腦炎血液培養可以發現革蘭陽性桿菌李斯特菌［20］。

2　AHLE的治療

AHLE的快速進展常導致患者死亡，尤其是累及腦干等重要區域的嚴重AHLE存活幾率更低［12］。多數患者病程為1～11 d，從出現神經系統癥狀到死亡平均為6 d。經過積極治療會有部分患者存活，但多數有明顯的或嚴重的后遺癥，個別患者也可能恢復良好。因此急進性腦白質病變應考慮到AHLE的可能，需給予積極治療并注意維持呼吸道通暢和電解質平衡，并控制腦水腫和免疫抑制治療［10］。

目前，雖然還沒有大樣本隨機對照實驗確認激素對急性脫髓鞘疾病的治療效果，但激素治療在美國仍被推薦使用，并作為Ⅲ級水平證據［21］。如果暴發性脫髓鞘疾病最初治療無效，應特別強調早期給予免疫抑制治療［22］。靜脈應用甲強龍，常用劑量1 g/d，使用3～5 d。一些激素抵抗的腦炎患者的劑量可用到1 g/d，總劑量6～10 g，之后常需口服潑尼松1 mg/(kg·d)［23］。有報道［24］用大劑量的皮質類固醇沖擊治療獲得成功的患者，其臨床癥狀明顯改善，MRI僅遺留少量含鐵血黃素沉積且水腫消失。文獻［16］報道1例AHLE患者，最初MRI發現左側丘腦和內囊非出血性病灶，患者住院第23天出現發熱和意識障礙，頭顱MRI顯示額葉白質和胼胝體膝部巨大占位樣病灶，伴嚴重水腫和微出血。經過大劑量激素治療，患者癥狀好轉，最終存活，僅遺留一些功能缺損。

若患者對激素治療沒有反應，需要靜脈注射免疫球蛋白［10］。靜脈應用免疫球蛋白對于嚴重激素抵抗的感染后腦炎患者可能有作用。激素抵抗患者的多發神經系統損傷(89%)和脊髓炎(95%)患病率較高，常見于高齡患者，伴嚴重的首發癥狀和血腦屏障損傷。靜脈注射免疫球蛋白在治療結束前就開始出現有效的臨床改善。免疫球蛋白治療可改善運動功能障礙［23］。也有文獻［3］報道AHLE患者經血漿置換治療后存活且遺留較少的神經功能缺損。還有病例提示聯合應用激素、外科治療、血漿置換可以改善患者預后，患者應用糖皮質激素治療，顱壓升高后行開顱減壓術。患者在發病后11 d處于失代償狀態下開始血漿置換。該患者共進行了10次血漿置換，在血漿置換的第4天，患者成功拔管。患者血漿置換后21 d，肌力基本恢復正常。4個月后患者可以正常工作。有研究［7］發現用類固醇、免疫球蛋白和IL-1受體拮抗劑阿那白滯素最終可改善患者臨床狀況，因此建議用阿那白滯素作為這種疾病重要的輔助治療。

綜上所述，對于病情快速惡化(很快出現高熱、意識障礙、偏癱或四肢癱、癇性發作等)，腦脊液中性粒細胞明顯升高、糖正常，頭顱MRI可見大腦白質受累為主的多發病灶且伴點狀或片狀出血的患者，應高度懷疑AHLE，必要時行腦活檢。積極治療包括降低顱內壓，聯合應用激素、免疫球蛋白、血漿置換，同時注意維持呼吸道通暢、電解質平衡等綜合治療。AHLE作為ADEM的暴發型，病情兇險，預后差，然而經過積極的治療部分患者仍可恢復，因此早期正確診斷和治療尤其重要。

參考文獻:

［1］Tenembaum S，Chamoles N，Fejerman N.Acute disseminated encephalomyelitis: a long-term follow-up study of 84 pediatric atients ［J］.Neurology，2002，59(8) : 1224-1231.

［2］Fugate JE，Lam EM，Rabinstein AA，et al.Acute hemorrhagic leukoencephalitis and hypoxic brain injury associated with H1N1 influenza［J］.Arch Neurol，2010，67(6) : 756-758.

［3］Ryan LJ，Bowman R，Zantek ND，et al.Use of therapeutic plasma exchange in the management of acute hemorrhagic leukoencephalitis: a case report and review of the literature［J］.Transfusion，2007，47(6) : 981-986.

［4］Kumar RS，Kuruvilla A.Teaching NeuroImages: Acute hemorrhagic leukoencephalitis after mumps［J］.Neurology，2009，73 (20) : e98.

［5］Lo CP，Chen CY.Neuroimaging of viral infections in infants and young children［J］.Neuroimaging Clin N Am，2008，18(1) : 119-132.

［6］Tenembaum S，Chitnis T，Ness J，et al.Acute disseminated encephalomyelitis［J］.Neurology，2007，68(16 Suppl 2) : 23-36.

［7］Broderick L，Gandhi C，Mueller JL，et al.Mutations of complement factor I and potential mechanisms of neuroinflammation in acute hemorrhagic leukoencephalitis［J］.J Clin Immunol，2013，33 (1) : 162-171.

［8］McLeod DR，Snyder F，Bridge P，et al.Acute hemorrhagic leukoencephalitis in male sibs［J］.Am J Med Genet，2002，107(4) : 325-329.

［9］Dos Santos MP，Martin J，Woulfe J，et al.Autopsy-proven Acute Hemorrhagic Leukoencephalitis in an Elderly Patient［J］.Can J Neurol Sci，2014，41(1) : 99-102.

［10］Davies NW，Sharief MK，Howard RS.Infection-associated encephalopathies: their investigation，diagnosis，and treatment［J］.J Neurol，2006，253(7) : 833-845.

［11］Pinto PS，Taipa R，Moreira B，et al.Acute hemorrhagic leukoencephalitis with severe brainstem and spinal cord involvement: MRI features withneuropathological confirmation［J］.J Magn Reson Imaging，2011，33(4) : 957-961.

［12］Abou Zeid NE，Burns JD，Wijdicks EF，et al.Atypical acute hemorrhagic leukoencephalitis (Hurst's disease) presenting with focal hemorrhagic brainstemlesion［J］.Neurocrit Care，2010，12(1) :95-97.

文章編號:1002-266X(2015) 19-0095-04

文獻標志碼:A

中圖分類號:R742

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.037