腫瘤放射治療中輻射增敏劑的應用進展

冉晨曦，何人可，湯小玲，郭忠(西北民族大學醫學院，甘肅蘭州 730030)

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腫瘤放射治療中輻射增敏劑的應用進展

冉晨曦，何人可，湯小玲，郭忠(西北民族大學醫學院，甘肅蘭州 730030)

摘要：腫瘤放射治療中輻射增敏劑的作用機制主要包括改變腫瘤微環境、清除自由基和電子、細胞周期同步化、抑制DNA損傷修復、促進細胞凋亡和生物還原作用。目前臨床應用的常規輻射增敏劑有硝基咪唑類化合物、環氧化酶-2抑制劑、鉑類、天熱藥物，為減輕不良反應，采用小劑量多次照射或與解毒藥物并用或局部用藥等。新型輻射增敏劑有納米粒、核仁素的特異性核酸適配體AS1411、STAT3反義寡核苷酸，他們作為放療增敏劑能在腫瘤組織內被動靶向地聚集，進而達到殺死腫瘤的目的。近年來，尋找更高效輻射增敏劑的重點放在能影響某些還原酶的藥物，設法進一步加重腫瘤乏氧狀態，并且使提升細胞放射抗性的蛋白表達量下降，從而發揮細胞毒作用。

關鍵詞：腫瘤；放射治療；輻射增敏劑

放療是治療惡性腫瘤的常規手段，其原理在于利用不同劑量的射線對腫瘤進行照射，進而抑制和消滅癌細胞。放療可單獨應用，亦可伴隨其他醫療手段共同應用。放療只對某些輻射敏感性較高的腫瘤有較好的療效，而對于臨床上大部分腫瘤不敏感[1]。因此，在放療治療過程中，需要利用其他各種輔助手段來降低某些腫瘤對輻射的抵抗能力，提高其輻射敏感性[2]。輻射增敏劑是近幾年在腫瘤臨床研究這一板塊中較為活躍的“新大陸”。由于耐低氧細胞的存在，通常輻射治療不能完全清除癌細胞。為了增加乏氧細胞對放射的敏感性，研究者曾進行了很多努力和嘗試，比如加大放療的劑量、使用乏氧細胞增敏劑、放療和化療藥物聯合應用等[3]。輻射增敏劑是用來提高腫瘤中乏氧細胞對放療的敏感性，提高放射線對腫瘤細胞的殺傷率、增強放療效果的藥物。其機制主要包括改變腫瘤微環境、清除自由基和電子、細胞周期同步化、抑制DNA損傷修復、促進細胞凋亡和生物還原作用[4]。現將近年來臨床常用的腫瘤放療中輻射增敏劑的應用進展情況綜述如下。

1常規輻射增敏劑

1.1硝基咪唑類化合物硝基咪唑類是一類具有親電子活性結構的硝基芳烴化合物，該結構能參與乏氧細胞的生物還原代謝[5]。江曼等[6]發現該類化合物可將放射線對腫瘤乏氧細胞DNA的損傷固定，抑制其DNA的損傷修復，從而提高腫瘤乏氧細胞對輻射的敏感性。研究發現，2-硝基咪唑衍生物如米索硝唑(MISO)在臨床前試驗中對腫瘤有較好的放射增敏作用。研究[7]發現，MISO的輻射增敏強度一方面取決于硝基位置，因側鏈與細胞毒性和溶解度有關，主要通過與輻射產生的游離基交互反應使細胞敏化；另一方面取決于能安全耐受的藥量。如今，MISO在10多個國家臨床試用，結果表明對某些腫瘤的增敏效果是肯定的。為了減輕不良反應，采用小劑量多次照射或與解毒藥物并用或局部用藥等。

近年來，一類新的2-硝基咪唑類衍生物TX-1887合成了，這類化合物通過抑制血管生成因子如VEGF、bFGF、IL-8和MMP-9表達即抗血管生成、抗轉移和免疫增強從而起到腫瘤放療的增敏作用[8]。

1.2環氧化酶(COX)-2抑制劑COX是前列腺素合成途徑中的關鍵酶，能催化花生四烯酸(AA)合成前列腺素(PGs)。COX有COX-1和COX-2兩種亞型。COX-2是一種誘導型酶，在正常生理狀態下幾乎不表達或甚少表達，而在細胞因子、生長因子、促癌劑、缺氧、炎癥介質等的刺激下，COX-2可誘導性地表達增加。董濟民等[9]發現，COX-2有促進腫瘤發生及細胞生長的作用，并可抑制免疫和細胞凋亡，促進腫瘤的血管生成、侵襲和轉移。腫瘤中COX-2和其產物PGs可使腫瘤對放射或化療藥物產生抵抗。選擇性COX-2抑制劑能抑制COX-2的催化活性，顯著降低細胞內PGE2水平，抑制新生血管生成，增加腫瘤氧合狀態，提高腫瘤細胞對射線的敏感性。

1.3鉑類包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。這些藥物現已證實可增強射線的細胞殺傷力。錢宇等[10]發現，其機制包括輻射誘導的自由基促進有毒鉑中間體的形成、抑制DNA修復、輻射導致細胞對鉑的吸收增強和細胞周期阻滯等。鉑類藥物在細胞內形成DNA蛋白質交聯，在DNA中形成鏈內和鏈間交聯，細胞通過修復這些交聯使DNA鏈斷裂。當鉑類藥物聯合放療則會增加致死性DNA雙鏈斷裂[11]。

順鉑是一種傳統抗癌藥物，近年來發現，其抗腫瘤活性強，還能增強某些腫瘤的輻射效應。齊忠志等[12]發現，順鉑對人膠質瘤SH-44細胞具有殺傷及放射增敏作用。機制可能是加強射線對腫瘤細胞的誘導凋亡效應，增加其殺傷腫瘤作用。細胞放射敏感性在一定程度上取決于促進凋亡和抑制凋亡間的相互作用，凋亡反應增加同時伴有細胞放射敏感性的增高，凋亡的細胞具有更高放射敏感性。

1.4天然藥物中醫藥學歷史悠久，博大精深，活血化瘀中藥放射增敏劑的開發已成為抗癌藥物的中藥組成部分。如今，隨著抗癌藥物的開發已將活血化瘀類中藥列入其中，大量實驗證明活血化瘀中藥可改善腫瘤乏氧情況，具有放射增敏作用。且有療效佳、毒性低、使用方便等優勢。

姜黃素是從姜科植物的根莖中提取出的一種酚類色素，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤和降血脂等多種作用，能誘導腫瘤細胞凋亡[13]、抑制腫瘤細胞轉移和侵襲[14]并能逆轉腫瘤細胞耐藥、增強放、化療敏感性[15]。吳宏等[16]探討了姜黃素對胃癌細胞株SGC-7901放療敏感性的影響，發現低劑量姜黃素可顯著提高胃癌細胞株SGC-7901的放療敏感性，作用機制是姜黃素對胃癌細胞的周期分布有明顯影響，具有G2/M期阻滯作用。提示姜黃素對胃癌細胞株SGC-7901的放療增敏作用可能與其能促進細胞的G1/S期向G2/M期轉換相關。

2新型輻射增敏劑

2.1納米粒隨著科技的發展，納米技術不僅在物理界取得了進步，而且逐漸涉入到醫學界，現在越來越多的醫學研究涉及到納米，如輻射增敏。廖云志等[17]發現，銀納米粒具有明顯的病毒復制抑制作用，抗病毒效果明顯，它能產生毒性作用，造成對腫瘤細胞DNA的損傷，促進細胞凋亡。其機制在于破壞腫瘤細胞線粒體的呼吸作用，從而終止ATP合成。

近期科學家還發明了一種以黃金為基礎的納米粒(簡稱金納米粒)作為放療增敏劑，其能在腫瘤組織內被動靶向地聚集，進而達到殺死腫瘤的目的[18]。

2.2核仁素的特異性核酸適配體AS1411核仁素是核仁中含量最豐富的磷酸化蛋白，具有多種生物學功能：調控核酸體的合成與成熟，參與細胞增殖、生長、胞質分裂、染色質復制、核仁的發生等[19,20]。AS1411可與腫瘤細胞表面的核仁素特異性結合。李東梅等[21]發現，AS1411預處理不影響由輻射引起的細胞周期阻滯，但能促進輻射誘導的Hela細胞凋亡率的增長。AS1411通過阻止由輻射引起的DNA損傷修復及誘發細胞凋亡增加Hela細胞的輻射敏感性。

2.3STAT3反義寡核苷酸STAT3是一種存在于細胞質與酪氨酸磷酸化信號通道相耦聯的具有關鍵作用的雙功能蛋白，調節下游多個靶基因表達，在多種腫瘤細胞和組織中均有高表達和活化[22～27]。祝寶讓等[28]發現，體內阻斷STAT3信號通路后，腫瘤細胞表面的促凋亡分子Fas表達升高以及逆轉腫瘤的免疫抑制微環境及抑制微血管形成等因素的參與，加上電離輻射本身對生物大分子的損傷和液體系列功能基因改變的聯合作用，使腫瘤細胞的輻射敏感性增加，有利于在較低的輻射劑量下殺死更多腫瘤細胞。因而，靶向阻斷STAT3信號通路在輻射增敏領域有較好的前景。

總之，最近幾年輻射增敏的研究越來越多，在其提高腫瘤放療敏感性、增強放療效果的同時，也存在一些問題，主要的問題體現在輻射藥物持續時間、毒性、劑量等方面。相信隨著科技的進步，將會研發出更加完美的輻射增敏劑。

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(收稿日期：2014-10-20)

通信作者：郭忠

基金項目：甘肅省自然科學研究基金項目(1208RJZA246)；西北民族大學2014年國家級大學生創新創業訓練計劃項目(201410742057)；西北民族大學2014年本科生科研創新項目(URIP14280)。

中圖分類號：R730.5

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2015)03-0086-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.03.035