米非司酮終止妊娠的臨床研究進展

裴開顏

（1.國家衛生計生委科學技術研究所，北京 100081；2.北京協和醫學院研究生院，北京 100730）

米非司酮是1981年由法國Roussel-Uclaf公司首家生產的19-去甲睪酮衍生物，是一種受體水平的甾體類激素拮抗劑，與孕激素受體的結合力較黃體酮強6～8倍。米非司酮對糖皮質激素受體的親和力亦較強，而對雌激素受體的親和力較弱。目前有關米非司酮治療疾病的研究越來越多且涉及較多病種，如庫欣綜合征［1-3］、子宮內膜異位癥［4］、子宮肌瘤［5-7］、胰島素抵抗［8］、乳腺癌［9］、子宮內膜癌［10］、慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變［11］、精神病性抑郁［12］以及皮膚老化［13］等，有些研究尚停留在體外實驗研究階段。然而，米非司酮最初是應用于計劃生育領域的，即終止早期妊娠，隨著研究的深入，也有相當多米非司酮用于終止有醫學指征中期妊娠的研究。本文旨在綜述米非司酮終止妊娠的臨床研究進展。

一、早期妊娠

米非司酮配伍米索前列醇終止49d內早孕的方法已為人們所熟知。2007 年中華醫學會計劃生育分會編著的《臨床技術操作規范·計劃生育分冊》［14］中規范了米非司酮配伍米索前列醇終止早期妊娠的適應證、禁忌證、接納程序和用藥方法等，其中米非司酮的服用方法分為頓服法（200 mg）和分次服法（總量150mg）兩種，且需與米索前列醇配伍應用。該方法現已被多個國家批準和使用，并進行了多項有關其效果和安全性的研究。Larrea等［15］即對872 名妊娠＜7 周的藥物流產婦女進行了研究，觀察了并發癥、不全流產、手術清宮及抗生素使用等方面的情況。結果發現14.6%的調查對象出現了并發癥，其中6.8%發生了不全流產；19.0%的婦女需進行流產后治療，其中10.9%行清宮術，9.3%服用了抗生素。在此基礎上，各國學者亦在進行以下三個方面的研究，一是改變用藥方案以提高流產成功率及減少副作用；二是改變適應證，用于早早孕及超過49d的早期妊娠；三是評價藥物流產可否由對象在家使用，從而節省資源及提高可接受性和私密性。

1.用藥方案相關研究：有關用藥方案方面的研究近年相對較多，包括藥物配伍、用藥間隔以及用藥途徑改變等。

Blum 等［16］進行了一項隨機、雙盲、對照研究，在突尼斯和越南的兩家醫院接收了441 名妊娠＜63d的婦女，米非司酮-米索前列醇組婦女第1天口服200mg米非司酮，第2 天給予800μg米索前列醇及安慰劑，單純米索前列醇組婦女第1天口服安慰劑，第2天給予1 600μg米索前列醇。所有藥物均由患者家中自行使用，一周后進行隨訪。單純米索前列醇組的流產成功率為78.0%，米非司酮-米索前列醇組為92.9%，提示單獨使用較大劑量的米索前列醇亦無法獲得與米非司酮和較低劑量米索前列醇配伍相似的效果。Ngoc等［17］研究結果也得出了同樣的結論。此外，由于來曲唑是一種非甾體高效選擇性和具有可逆性的芳香化酶抑制劑，可以抑制雌激素的生物合成，而對糖皮質激素、鹽皮質激素和甲狀腺功能沒有影響，故Yeung等［18］探討了10mg來曲唑配伍米索前列醇用于停經＜63d婦女的藥物流產效果。結果顯示，宮縮發動至流產的時間間隔平均7.5h（4.75～10.75h）。總完全流產率95%。所有妊娠≤49d 和87.5%妊娠50～63d的受試者完全流產。未發現嚴重的不良事件，＞88%的婦女將來仍愿意選擇這種藥物流產的配伍方法終止妊娠。

Verma等［19］對服用米非司酮后使用米索前列醇的時間間隔進行了探討，在一個中心進行了前瞻性隨機對照研究，對象為妊娠＜9周的200名婦女并隨機分組，給予受試者200mg米非司酮口服，研究組24h后陰道放置米索前列醇400μg，對照組同樣劑量同樣方法，僅放置時間為服用米非司酮后48h。結果研究組完全流產率94%，對照組95%。流產成功率研究組93.6%，對照組94.3%。兩組均發現妊娠＞7周婦女的失敗率增加，研究組與對照組分別為26.3%、30.0%。兩組副作用發生率差異無統計學意義。提示兩種給藥時間用于＜9周妊娠的藥物流產效果類似，且均較為安全。

Pei等［20］在國內6個研究中心進行了一項隨機對照研究，對象為停經＜37d要求藥物流產的受試者并隨機分組：A 組：第1 天晨空腹服米非司酮50mg，8～12h后再服25mg，第2天按照第l天同法服用，首次服米非司酮后36～48h口服米索前列醇600μg；B組：第1天頓服米非司酮150mg，服藥后36～48h舌下含服米索前列醇400μg。共接收575例受試者，A 組完全流產267例（93.4%），失敗16例；B 組完全流產262 例（91.0%），失 敗26 例，兩組比較差異無統計學意義。約＞80%婦女有惡心、嘔吐、頭暈、乏力、頭痛和乳脹等反應，兩組副反應比較無顯著性差異。服藥后兩組出血時間分別為（9.08±3.49）d和（9.04±3.43）d，差異無統計學意義。兩組受試者滿意度調查的有效問卷回收率為97.3%，對 研 究 方 法 的 滿 意 率 分 別 為88.1% 和92.0%，差異亦無統計學意義。提示150 mg 米非司酮配伍400μg米索前列醇舌下用藥用于早期流產可獲得較好的效果，且副反應較少。

2.有關適應證的研究：Bracken 等［21］在烏克蘭、格魯吉亞、印度和突尼斯的6家醫院和門診進行了一項前瞻性對照研究，對象為門診藥物流產的714例婦女，將服藥天數增加至月經周期64～70d，給予200mg米非司酮配伍400μg米索前列醇，觀察其效果及可接受性。結果57～63d組（94.8%）和64～70d組（91.9%）比較，成功流產率差異無統計學意義。Winikoff等［22］也探討了應用米非司酮藥物流產擴大停經時間的可行性，在這項前瞻性、對照研究中，給予受試者口服200 mg 米非司酮和800μg米索前列醇舌下含服。將無需清宮術確定為完全流產。結果有629 例受試者納入研究，57～63d組（93.5%）和64～70d組（92.8%）比較，成功流產率差異無統計學意義。此種方法的可接受性很高，絕大多數婦女（57～63d 組：87.4%；64～70d組：88.3%）認為非常滿意或滿意。雙胎妊娠通常不是藥物流產的禁忌證，Hayes等［23］對雙胎妊娠＜63d婦女的藥物流產結局進行了評估，在2 208例受試者中，24例婦女雙胎妊娠。單胎與雙胎妊娠的藥物流產成功率無顯著性差異（91%vs.97%），且出血和疼痛兩組亦未見顯著性差異。

3.有關自我評估的研究：隨著藥物流產方法的廣泛使用，該方法是否可由患者在家中自行使用，從而減少婦女往返醫院的次數并增加私密性，提高可接受性也成為研究人員關注的問題。Oppegaard等［24］進行了隨機對照研究，對象為停經＜63d的婦女，比較了常規隨訪和自我評估妊娠結局的效果。研究者根據納入和排除標準接收了924 例婦女，901例婦女完成隨訪并納入分析，其中466 例進行了常規隨訪，458例進行了自我評估。常規隨訪組中95%由臨床確診完全流產，自我評估組中94%報告完全流產，且兩組需要流產后清宮的比例均為4%，從而得出藥物流產后自我評估妊娠結局與常規隨訪成效相當且可以節省資源。與此類似，L?keland等［25］評價了在家中進行藥物流產的可行性，共觀察了1 018例停經63d之內的婦女，頓服200mg米非司酮，36～48h后在家自行服用米索前列醇，通過電話隨訪流產、出血、疼痛情況及可接受性等。結果完全流產率93.6%，4.9%行手術清宮；68.4%的對象感到中到重度腹痛，經產婦疼痛較輕，74.7%報告中重度出血，95.1%對在家中進行流產感到滿意，且醫院的距離未對治療結局產生影響。Swica等［26］也進行了一項多中心臨床研究，探討了藥物流產在家中應用的可行性，139（46%）例婦女選擇在家中服用米非司酮，其中95%在藥物流產以后希望今后仍然在家中服藥。提示在家中服用米非司酮對于婦女和服務提供者都是安全的和可接受的，這種做法更靈活且更具私密性。

二、中期妊娠

妊娠中期引產占全世界所有人工流產的10%～15%，但2／3 的嚴重流產并發癥由此引發。藥物引產通過使用一種藥物或聯合使用的藥物終止有醫學指征的中期妊娠，可能減少并發癥。最近10年間，應用藥物中期引產的方法有了相當大的改進，并已成為較安全的方法，也越來越容易獲得。根據米非司酮終止妊娠的機制，研究人員考慮其同樣可用于終止13～27 周的妊娠。法國、英國和瑞典20世紀90 年代中期就已批準使用藥物終止中期妊娠［27］。但研究仍在不斷進行中，主要圍繞包括藥物引產在內的不同引產方法的比較、米非司酮和米索前列醇用藥間隔最佳時間以及特殊情況，如瘢痕子宮妊娠引產中藥物引產的可行性等，以獲得提高引產效果和減少副反應的最佳引產方案。

1.不同引產方法的比較：Mei等［28］采用隨機對照方法比較了米非司酮配伍利凡諾和單獨使用利凡諾終止妊娠16～27周的效果。研究組140例婦女羊膜腔內注射利凡諾100 mg，并于注射后0、12、24h口服米非司酮50 mg；對照組136例婦女僅羊膜腔內注射利凡諾100mg。研究結果提示盡管引產成功率和宮頸擴張率兩組無顯著性差異，但應用米非司酮后可以明顯縮短宮縮啟動至流產時間、24h出血量及胎盤殘留率，且除惡心外，并未增加其他并發癥及副反應的發生率，從而減少患者的痛苦，降低清宮及感染的風險。Ngoc等［29］則比較了應用米非司酮配伍米索前列醇和單純使用米索前列醇用于終止14～21周妊娠的效果，這項在越南進行的隨機、安慰劑對照、雙盲研究共接納260例婦女，結果顯示米非司酮預處理組15h內引產成功率約為單純使用米索前列醇組的2倍，且從宮縮啟動至流產時間明顯縮短，可接受性更強。Elami-Suzin 等［30］進行了一項隨機前瞻性臨床試驗，受試者為妊娠14～24周的健康婦女，給予口服米非司酮200 mg，36h后隨機分組，一組給予縮宮素靜脈滴注（最高150mU／min），應用時間最長36h；另一組陰道放置米索前列醇800μg，后每3h口服400μg米索前列醇，最多口服4次。結果米非司酮-米索前列醇組成功率100%，米非司酮-縮宮素組成功率95.8%，差異無統計學意義。前一組從宮縮啟動至胚胎排出的時間更短，但副作用也更多。Hou 等［31］也觀察了210例孕婦使用兩種引產方法的有效性和副作用。受試者為妊娠16～24周婦女，隨機分組后，第1組受試者口服200mg米非司酮，36～48h后陰道放置400μg米索前列醇，然后每12h口服米索前列醇400μg，最多口服3次；第2組受試者羊膜腔內注射利凡諾100 mg。結果兩組成功引產率分別為96.16%和94.29%，完全流產率分別為68.57%和70.48%，均無顯著性差異，但從宮縮啟動至流產的間隔時間，藥物組顯著長于手術組［（50.57±6.80）h vs.（43.02±8.74）h］。

2.不同服藥時間的比較：Chaudhuri等［32］進行了一項前瞻性、隨機對照研究，探討了米非司酮和米索前列醇用于中期引產時的時間間隔。98 例受試對象隨機分為兩組，口服米非司酮200mg，24h（第1組）或48h（第2組）給予米索前列醇800μg，隨后每3h給400μg。結果完全流產率兩組差異無統計學意義（95.8%vs.93.6%）。宮縮啟動至流產時間間隔兩組差異亦無統計學意義，但在兩組中妊娠＞6周婦女的宮縮啟動至流產時間更長。與此類似，Hou等［33］觀察比較了應用米非司酮配伍米索前列醇終止13～16周妊娠時兩種藥物使用不同的時間間隔，及其引產效果的差異。100 例婦女參與了此項前瞻性隨機隊列研究并隨機分為第1 組和第2組，第1組受試者口服200mg米非司酮后1d陰道放置600μg米索前列醇，第2組于第2天放置，繼之所有受試者每6h口服400μg米索前列醇，最多服用2次。結果24h引產成功率兩組相似（94%vs.100%）。從第1次使用米索前列醇至引產成功的時間兩組亦類似。

3.用于瘢痕子宮妊娠的效果：近年剖宮產率在一些國家顯著增加，瘢痕子宮的安全流產和引產問題成為學者們關注的焦點。Peng等［34］比較了米非司酮配伍米索前列醇和羊膜腔內注射利凡諾兩種方法用于有剖宮產史婦女中期引產的效果及并發癥。結果總引產成功率為93.9%。4例患者引產失敗，其中1 例接受了鉗刮術，其他3 例發生子宮破裂（4.5%）。藥物組和手術組的引產成功率分別為85.7%和86.1%，提示兩種方法用于有剖宮產史婦女的中期引產都是安全的。呂園園等［35］對比不同中期引產方案在瘢痕子宮患者中的應用效果。將患者隨機分為研究組和對照組，研究組用米非司酮配伍利凡諾引產，對照組只用利凡諾引產。結果顯示，研究組患者用藥后至宮縮啟動和分娩的時間短，總產程時間短，引產成功率高，與對照組相比，以上差異均有統計學意義。且研究組患者的出血量亦明顯低于對照組；胎盤胎膜殘留和軟產道損傷方面，研究組手術效果更優，且差異均有統計學意義。此外，研究組患者的疼痛程度亦輕于對照組，提示米非司酮配伍利凡諾引產用于瘢痕子宮中期引產效果明顯，且副作用較低。其他多項研究［36-38］亦均獲得了相似的結果。中華醫學會計劃生育分會編著的《臨床技術操作規范·計劃生育分冊》［14］將瘢痕子宮妊娠作為依沙吖啶引產的相對禁忌證，這是由于妊娠中期宮頸不成熟，剖宮產術后的瘢痕組織使宮頸更加難以擴張，強烈的宮縮作用于堅硬的宮頸組織，易發生軟產道裂傷，子宮下段瘢痕破裂。米非司酮具有使宮頸組織的膠原纖維發生降解的作用，從而促進宮頸成熟，使宮頸軟化并達到擴張宮頸的作用，規律宮縮與宮頸擴張同步進行，解決了瘢痕子宮中期妊娠宮頸不成熟、并發癥多、風險大等問題［39］。

［1］ Katznelson L，Loriaux DL，Feldman D，et al.Global clinical response in Cushing’s syndrome patients treated with mifepristone［J］.Clin Endocrinol（Oxf），2014，80：562-569.

［2］ Fleseriu M，Biller BM，Findling JW，et al.Mifepristone，a glucocorticoid receptor antagonist，produces clinical and metabolic benefits in patients with Cushing’s syndrome［J］.J Clin Endocrinol Metab，2012，97：2039-2049.

［3］ Fleseriu M.Medical treatment of Cushing disease：New targets，new hope［J］.Endocrinol Metab Clin North Am，2015，44：51-70.

［4］ Wang Y，Jiang X，Wang S.The influence of mifepristone to caspase 3expression in adenomyosis［J］.Clin Exp Obstet Gynecol，2014，41：154-157.

［5］ Yerushalmi GM，Gilboa Y，Jakobson-Setton A，et al.Vaginal mifepristone for the treatment of symptomatic uterine leiomyomata：an open-label study［J］.Fertil Steril，2014，101：496-500.

［6］ Kulshrestha V，Kriplani A，Agarwal N，et al.Low dose mifepristone in medical management of uterine leiomyoma-an experience from a tertiary care hospital from north India［J］.Indian J Med Res，2013，137：1154-1162.

［7］ Esteve JL，Acosta R，Pérez Y，et al.Treatment of uterine myoma with 5or 10mg mifepristone daily during 6months，post-treatment evolution over 12 months：double-blind randomised clinical trial［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2012，161：202-208.

［8］ Debono M，Chadarevian R，Eastell R，et al.Mifepristone reduces insulin resistance in patient volunteers with adrenal incidentalomas that secrete low levels of cortisol：apilot study［J／OL］.PLoS One，2013，8：e60984.

［9］ Wargon V，Riggio M，Giulianelli S，et al.Progestin and antiprogestin responsiveness in breast cancer is driven by the PRA／PRB ratio via AIB1 or SMRT recruitment to the CCND1and MYC promoters［J］.Int J Cancer，2015，136：2680-2692.

［10］ Chen J，Wang J，Shao J，et al.The unique pharmacological characteristics of mifepristone（RU486）：from terminating pregnancy to preventing cancer metastasis［J］.Med Res Rev，2014，34：979-1000.

［11］ Nielsen JS，Jampol LM.Oral mifepristone for chronic central serous chorioretinopathy［J］.Retina，2011，31：1928-1936.

［12］ Blasey CM，Block TS，Belanoff JK，et al.Efficacy and safety of mifepristone for the treatment of psychotic depression［J］.J Clin Psychopharmacol，2011，31：436-440.

［13］ Dunn JH，Koo J.Psychological stress and skin aging：a review of possible mechanisms and potential therapies［J／OL］.Dermatol Online J，2013，19：18561.

［14］ 中華醫學會.臨床技術操作規范·計劃生育學分冊［S］.第1版.北京：人民軍醫出版社，2007：40-42.

［15］ Larrea S，Palència L，Perez G.Medical abortion provided by telemedicine to women in Latin America：Complications and their treatment［J］.Gac Sanit，2015，29：198-204.

［16］ Blum J，Raghavan S，Dabash R，et al.Comparison of misoprostol-only and combined mifepristone-misoprostol regimens for home-based early medical abortion in Tunisia and Vietnam［J］.Int J Gynaecol Obstet，2012，118：166-171.

［17］ Ngoc NT，Blum J，Raghavan S，et al.Comparing two early medical abortion regimens：mifepristone＋misoprostol vs.misoprostol alone［J］.Contraception，2011，83：410-417.

［18］ Yeung TW，Lee VC，Ng EH，et al.A pilot study on the use of a 7-day course of letrozole followed by misoprostol for the termination of early pregnancy up to 63 days ［J］.Contraception，2012，86：763-769.

［19］ Verma ML，Singh U，Singh N，et al.Efficacy of misoprostol administration 24hours after mifepristone for termination of early pregnancy［J］.Indian J Med Sci，2011，65：511-517.

［20］ Pei KY，Shao WQ，Lei ZW，et al.A randomized clinical trial of mifepristone plus different routes of administration of misoprostol for terminating apregnancy up to 37days［J］.J Reprod Med，2012，21：1-6.

［21］ Bracken H，Dabash R，Tsertsvadze G，et al.A two-pill sublingual misoprostol outpatient regimen following mifepristone for medical abortion through 70days’LMP：a prospective comparative open-label trial［J］.Contraception，2014，89：181-186.

［22］ Winikoff B，Dzuba IG，Chong E，et al.Extending outpatient medical abortion services through 70days of gestational age［J］.Obstet Gynecol，2012，120：1070-1076.

［23］ Hayes JL，Achilles SL，Creinin MD，et al.Outcomes of medical abortion through 63 days in women with twin gestations［J］.Contraception，2011，84：505-507.

［24］ Oppegaard KS，Qvigstad E，Fiala C，et al.Clinical follow-up compared with self-assessment of outcome after medical abortion：a multicentre，non-inferiority，randomised，controlled trial［J］.Lancet，2015，385：698-704.

［25］ L?keland M，Iversen OE，Engeland A，et al.Medical abortion with mifepristone and home administration of misoprostol up to 63days’gestation［J］.Acta Obstet Gynecol Scand，2014，93：647-653.

［26］ Swica Y，Chong E，Middleton T，et al.Acceptability of home use of mifepristone for medical abortion［J］.Contraception，2013，88：122-127.

［27］ Gemzell-Danielsson K，Lalitkumar S.Second trimester medical abortion with mifepristone-misoprostol and misoprostol alone：a review of methods and management［J］.Reprod Health Matters，2008，16：162-172.

［28］ Mei Q，Li X，Liu H，et al.Effectiveness of mifepristone in combination with ethacridine lactate for second trimester pregnancy termination［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014，178：12-15.

［29］ Ngoc NT，Shochet T，Raghavan S，et al.Mifepristone and misoprostol compared with misoprostol alone for secondtrimester abortion：a randomized controlled trial［J］.Obstet Gynecol，2011，118：601-608.

［30］ Elami-Suzin M，Freeman MD，Porat N，et al.Mifepristone followed by misoprostol or oxytocin for second-trimester abortion：a randomized controlled trial［J］.Obstet Gynecol，2013，122：815-820.

［31］ Hou S，Chen Q，Zhang L，et al.Mifepristone combined with misoprostol versus intra-amniotic injection of ethacridine lactate for the termination of second trimester pregnancy：a prospective，open-label，randomized clinical trial［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2010，151：149-153.

［32］ Chaudhuri P，Mandal A，Das C，et al.Dosing interval of 24 hours versus 48hours between mifepristone and misoprostol administration for mid-trimester termination of pregnancy［J］.Int J Gynaecol Obstet，2014，124：134-138.

［33］ Hou S，Zhang L，Chen Q，et al.One and two-day mifepristone-misoprostol intervals for second trimester termination of pregnancy between 13 and 16 weeks of gestation［J］.Int J Gynaecol Obstet，2010，111：126-130.

［34］ Peng P，Liu XY，Li L，et al.Clinical analyses of 66cases of mid-trimester pregnancy termination in women with prior cesarean［J］.Chin Med J（Engl），2015，128：450-454.

［35］ 呂園園，何嬋鳳.不同中期引產方案在瘢痕子宮患者中的應用效果對比［J］.河北醫學，2015，21：482-484.

［36］ 徐振科，徐曉楠，吳海丹.依沙吖啶配伍米非司酮用于瘢痕子宮引產的臨床效果觀察［J］.中國現代藥物應用，2015，9：196-197.

［37］ 王英鳳.米非司酮配伍利凡諾在中期妊娠引產中的應用觀察［J］.中國衛生標準管理，2015，6：249-250.

［38］ 鄭皆紅，許琴仙.米非司酮不同用法在乳酸依沙吖啶引產中的應用［J］.現代實用醫學，2015，27：85-86，102.

［39］ 馮晶瑾，王玉賢.三種方法應用于瘢痕子宮中期妊娠引產的比較與分析［J］.生殖醫學雜志，2013，22：132-134.