基于Stat3通路復方蜥蜴散不同微粒組合劑干預胃癌前病變大鼠的實驗研究*

李衛強，朱西杰，蔡根深

(1.寧夏醫科大學，銀川 750004;2.寧夏醫科大學附屬回醫中醫醫院，寧夏吳忠 751100)

基于Stat3通路復方蜥蜴散不同微粒組合劑干預胃癌前病變大鼠的實驗研究*

李衛強1，2，朱西杰1，2，蔡根深1

(1.寧夏醫科大學，銀川 750004;2.寧夏醫科大學附屬回醫中醫醫院，寧夏吳忠 751100)

目的:研究復方蜥蜴散不同微粒組合劑對胃癌前病變(PLCC)Stat3通路蛋白表達的影響，從分子生物學水平揭示其干預PLCC的機制及其效果。方法:將120只SPF級SD雄性大鼠按隨機數字表法分為空白對照組、復方蜥蜴散80目治療組、100目治療組、80目100目等量混合治療組、胃癌前病變模型對照組、維酶素治療組，除空白對照組外，均以0.017 mol/L的MNNG溶液，按0.5 ml/100 g體質量對大鼠灌胃，每日1次，連續24周，輔助采取2 d飽食、1 d饑餓的饑飽失常法，配合情緒刺激等制作PLCC大鼠模型。造模成功后，A組大鼠仍然充足供食及清潔蒸餾水，B組、C組、D組大鼠分別給予復方蜥蜴散80目、100目、80目100目等量混合糊劑混懸液10 ml/kg·d灌胃，每日1次;E組大鼠給予0.9%氯化鈉溶液10 ml/kg·d灌胃，每日1次;F組大鼠給予0.1 g/ml維酶素混懸液10 ml/kg·d(1.0 g/kg·d)灌胃，每日1次，連續治療12周。觀察復方蜥蜴散對PLGC模型大鼠胃黏膜細胞Stat3、Bcl-2等抗凋亡蛋白的調控作用，探討該方對PLGC的干預機制。結果:通過Image-Pro Plus 6.0圖像分析系統對免疫組化圖像的光密度進行測算，結果表明治療前各組與空白對照組比較，Stat3、Bcl-2陽性表達差異有統計學意義，各組間比較差異有統計學意義。治療后各治療組與模型組比較，Stat3、Bcl-2陽性表達差異有統計學意義，其中復方蜥蜴散各治療組與維酶素治療組比較差異有統計學意義，尤其以復方蜥蜴散80目100目等量混合治療組比較差異有統計學意義。而復方蜥蜴散各治療組間比較，80目治療組與100目治療組比較差異無統計學意義，而與80目100目等量混合組比較差異有統計學意義。結論:復方蜥蜴散不同微粒組合劑對PLCC模型大鼠胃黏膜的增生腸化具有修復逆轉作用，且能降低Stat3、Bcl-2陽性表達，調控細胞增殖和凋亡，Bcl-2蛋白的表達提高胃黏膜Bax蛋白表達，這可能是復方蜥蜴散不同微粒組合劑干預PLCC的分子生物學機制。

Stat3通路;復方蜥蜴散不同微粒組合劑;胃癌前病變;實驗研究

萎縮性胃炎(chronic artrophic gastritis，CAG)伴中度以上腸化生(IM)或異型增生(ATP)被稱為胃癌前病變(PLGC)。Correa提出腸型胃癌的發生模式為正常胃黏膜→淺表性胃炎→慢性萎縮性胃炎→腸上皮化生→不典型增生→胃癌。胃黏膜上皮細胞異型增生(dysplasia，Dys)是胃癌形成過程中的一個重要發展階段，異型增生癌變率為 4.0% ～19.0%［1-2］。因此，逆轉胃癌前病變、減少胃癌的發生是目前研究的熱點。經過多年研究我們發現，胃癌前病變證候類型以虛實關聯證為主，陰液不足、黏膜失養、HP等濕熱疫毒侵襲、氣血運行不暢、毒瘀交阻為主要病理，并結合多年寧夏密點麻蜥對胃黏膜修復的基礎及臨床研究，以益氣養陰、化瘀解毒為法，組成復方蜥蜴散不同微粒組合劑(寧夏密點麻蜥、黃芪、烏梅、白芍、丹參、半枝蓮)治療胃癌前病變取得了較好的臨床療效。由于胃癌發生的分子生物學機制十分復雜，目前尚未完全清楚。因此，胃癌的二級預防，即逆轉PLGC就顯得尤為重要。本研究旨在復制胃癌前病變SD大鼠模型，并應用免疫組化法觀察復方蜥蜴散對PLGC模型大鼠胃黏膜細胞Stat3、Bcl-2等抗凋亡蛋白的調控作用，探討該方對PLGC的干預機制。

1 實驗材料

1.1 實驗動物

SPF級SD雄性大鼠120只，4～6周齡，體質量150～180 g，由寧夏醫科大學實驗動物中心提供(動物合格證編號SCXK(寧)2011-0001)。SPF大小鼠生長繁殖飼料，由北京科澳協力飼料有限公司提供(產品批號12083123)。

1.2 實驗藥物

MNNG 5 g/瓶，東京化成工業株式會社(產品批號A45400A);維酶素0.2 g×100片/瓶，新鄉恒久遠藥業有限公司(產品批號20120208);復方蜥蜴散不同微粒組合劑，由寧夏密點麻蜥、黃芪、烏梅、白芍、丹參、半枝蓮等組成，過80目篩和100目篩的2種微粒組合而成，由寧夏醫科大學附屬回醫中醫醫院制劑室提供;0.9%氯化鈉溶液250 ml/瓶，吉林省都邦藥業股份有限公司(批號1208260408)。

1.3 實驗試劑及主要儀器

1.3.1 實驗試劑 兔抗大鼠多克隆Stat3抗體(批號B4501);兔抗大鼠多克隆Bcl-2抗體(批號B7001)，美國Immunoway生物技術公司;PV-6001通用型二步法免疫組化檢測試劑盒(批號K133319E)，北京中杉金橋生物技術有限公司;ZLI-9018濃縮型DAB顯色試劑盒(批號K135222E)，北京中杉金橋生物技術有限公司;檸檬酸鹽緩沖液ZLI-9064 1000 ml/袋Citrate(0.01M PH 6.0)，北京中杉金橋生物技術有限公司;PBS磷酸鹽緩沖液ZLI-9062 2000 ml/袋 Citrate(0.01M PH 7.2-7.4)，北京中杉金橋生物技術有限公司。

1.3.2 主要儀器 石蠟切片機LEICA 2135，上海萊卡公司;超低溫冰箱BCD-201/HC，廣東科龍電器公司;隔水式恒溫培養箱GNP-9080型，上海精宏實驗設備有限公司;超凈工作臺YJ-1450型，蘇州凈化設備公司;PH計，TOLEDO，USA;高壓蒸汽消毒鍋，廣東Galanz公司;Galanz機械不銹鋼燒烤微波爐WD7505，珠海飛龍電器有限公司;微量移液器，EPPendorf，Germany;數顯恒溫水浴箱，北京長源實驗設備廠;電熱恒溫培養箱DNP-9162，上海躍進醫用光學儀器廠;漂烘片機YABO 200，常州市雅博電子設備有限公司;孵育盒(濕盒)，福州邁新生物技術開發有限公司;病理組織包埋冷凍臺BMJ-Ⅲ型，常州中威電子儀器廠;圖像采集系統顯微鏡BH2-RFCA，日本OLYMPUS公司。

2 實驗方法

2.1 動物分組

120只SPF級SD雄性大鼠，按隨機數字表法分為6組，即空白對照組、復方蜥蜴散80目治療組、100目治療組、80目100目等量混合治療組、胃癌前病變模型對照組、維酶素治療組，編為A-F組，每組20只，相同條件下分籠飼養，喂飼SPF大小鼠生長繁殖飼料，自由飲水，室溫(20±2)℃，濕度55%～60%。

2.2 藥物配制

MNNG溶液按0.017 mol/L濃度配制，4℃冰箱保存備用。維酶素混懸液將維酶素片研末，用生理鹽水配成0.1 g/ml的混懸液，4℃冰箱保存備用。復方蜥蜴散不同微粒組合劑混懸液用復方蜥蜴散80目篩、100目篩、80目篩100目篩1∶1混合物經過粉碎、高溫滅菌、蒸2.5 h，晾干后用雙蒸水分別配成配成0.14 g/ml糊劑混懸液裝瓶，4℃冰箱保存備用。

3 造模方法及治療措施

3.1 造模方法

參考大量文獻［3-7］造模。除空白對照組外，每天以0.017 mol/L的MNNG溶液，按0.5 ml/100 g體質量對大鼠灌胃，每日1次，連續24周，輔助采取2 d飽食、1 d饑餓的饑飽失常法，飽食日自由飲食，饑餓日禁食不禁水，配合情緒刺激等，A組大鼠充足供應標準顆粒飼料及清潔蒸餾水。

3.2 治療措施

造模24周后，B-F組隨機選取1只大鼠處死，取胃黏膜做病檢，證明符合胃癌前病變的病理診斷。造模成功后，A組大鼠仍然充足供食及清潔蒸餾水，B-F組大鼠則停止造模，B組、C組、D組大鼠分別給予復方蜥蜴散80目、100目、80目100目等量混合糊劑混懸液10 ml/kg·d灌胃，每日1次;E組大鼠給予0.9%氯化鈉溶液10 ml/kg·d灌胃，每日1次;F組大鼠給予0.1 g/ml維酶素混懸液10 ml/kg·d (1.0 g/kg·d)灌胃，每日1次，連續治療12周。

4 標本采集與處理

實驗進行至預定階段(給藥4周、8周、12周后各治療組各處死3只大鼠)，大鼠禁食水24 h后，用10%水合氯醛溶液腹腔內注射麻醉大鼠。剖腹，距賁門和幽門1.5 cm離斷取出全胃。沿胃大彎側剖開，冰生理鹽水沖洗后濾紙吸干鋪開。胃黏膜標本固定于10%的中性福爾馬林溶液中，胃體部取2 cm ×5 mm縱切條狀組織，固定24 h后梯度脫水，石蠟包埋備用。常規HE染色做病理組織學檢驗，鄰近切片做免疫組化染色。

5 Stat3、Bcl-2免疫組化染色

將實驗用切片置于60℃恒溫電烤箱中過夜(12～16 h)。切片脫蠟:將切片置于二甲苯溶液中透明15 min×2次。水化:切片轉移至100%酒精中浸泡1 min×2次，然后依次在95%、80%和75%酒精中各浸泡30 s。用PBS(pH7.4)沖洗3 min×3次，高壓法抗原熱修復:枸櫞酸抗原修復液加熱沸騰后加入切片浸沒，加壓待持續噴氣之后定時2 min遠離熱源，自來水沖洗至室溫。消除內源性過氧化物酶的影響:每張切片加入1滴(50 μL)3%H202，室溫或37℃孵育10 min，以消除內源性過氧化物酶的活性。PBS沖洗3 min×3次。甩去PBS液，每張切片加1滴(50 μL)正常山羊非免疫性血清封閉，室溫或37℃孵育15 min。加“一抗”:甩去血清，每張切片加1滴(50 μL)新鮮配制的一抗，置于濕盒內放入4℃冰箱孵育過夜。將濕盒從4℃冰箱中取出，放入37℃電熱恒溫箱中復溫45 min。PBS沖洗3 min ×3次。加二抗:甩去PBS液，每張切片加1滴(50 μL)二抗工作液，室溫或37℃孵育30 min。PBS沖洗3 min×3次。顯色:甩去PBS液，每張切片加2滴(100 μL)新鮮配制的DAB染色液，2～10 min后顯微鏡下觀察，有陽性顯色即用自來水沖洗中止顯色，自來水沖洗3次。復染:切片置蘇木素常規反應1 min，自來水沖洗3次。切片置鹽酸酒精分化數秒后自來水沖洗。脫水:切片依次置于80%、95%酒精中浸泡30 min×1次，最后100%酒精中浸泡4 min×2次，取出晾干;切片二甲苯透明5 min×2次后晾干，中性樹膠封片。

用已知的陽性切片做陽性對照，陽性對照片由試劑公司提供，用PBS液代替一抗作為陰性對照。結果由2名病理醫師判定。判定標準:無著色的為陰性(－)，較背景著色略深的為弱陽性(+)，明顯加深的則為強陽性(＞++)。Stat3抗體使用濃度1∶150，Bcl-2抗體使用濃度1∶150。

6 統計分析

6.1 圖像采集分析方法

采用數碼顯微鏡捕捉免疫組化圖片(jpg格式):采用Image－Pro Plus 6.0圖像分析系統，每張切片隨機選取5個高倍視野測定陽性區域圖像的平均光密度(AOD)。圖像分割與自動計算:選定分割范圍后，點擊“分割”按鈕選擇手動分割。根據IHC陽性染色區域的不同，通過RGB顏色直方圖來調節分割的范圍及閾值。點擊“自動計算”，對已分割好的圖像自動測定陽性區域的光學密度值。

6.2 統計學方法

應用 SPSS 18.0統計軟件進行分析，所有計量資料呈正態分布，數據以均數±標準差(±s)表示，數據運用完全隨機設計資料的方差分析(One-Way ANOVA)進行分析統計，組間比較經方差其同性檢驗后采用成組t檢驗;多組間比較當各組方差齊時用LSD法進行均數間的兩兩比較，當各組方差不齊時用Dunnett法進行均數間的兩兩比較，P＜0.05為差異有統計學意義。

7 結果

7.1 胃黏膜病理組織學結果

圖1顯示，空白對照組大鼠胃黏膜上皮完整，腺體排列密集，大小形狀較一致，胞漿透明或呈小空泡狀，腺上皮和腺管分界清楚，黏膜肌層較薄，可見少量散在淋巴細胞。

圖2顯示，造模后，治療前胃黏膜明顯變薄，腺體明顯減少，腸化生的杯狀細胞明顯增多;腺管密集，大小形狀、排列甚不規則、紊亂，甚至背靠背出現共壁現象;核增大變橢圓，染色質增多，核漿比值增大。

圖3顯示，復方蜥蜴散80目治療組胃黏膜完整清晰，呈慢性炎癥，固有層可見淋巴細胞及漿細胞浸潤，黏膜下肌層增厚，可見血管增生。

圖4顯示，復方蜥蜴散100目治療組:胃黏膜完整，腺體排列較整齊，黏膜淺層有少量炎性細胞浸潤。

圖5顯示，復方蜥蜴散80目100目等量混合治療組胃黏膜結構較清晰，胃黏膜上皮排列規整，細胞大小形態也較一致，腺上皮和腺管分界清楚，胃體部無明顯的炎細胞浸潤。

圖6顯示，胃癌前病變模型治療組胃黏膜組織明顯變薄，腺體減少，黏膜腺體萎縮，腺腔增大，固有層有淋巴細胞浸潤，黏膜肌層增厚，纖維增生明顯;基底部腺體上皮增生，核深染，部分腺體結構不規則，有的出現共壁現象。

圖7顯示，維酶素治療組胃黏膜可見部分黏膜上皮有輕、中度腸化或輕、中度不典型增生。部分腺體結構較紊亂，大小形狀欠規則、密集、分支狀;核增大、深染、排列較亂、參差不齊，可見核分裂象。

7.1 胃黏膜病理組織學結果

圖1 空白對照組(400×)

圖2 造模后與治療前(400×)

圖3 80目治療組 (400×)

圖4 100目治療組(400×)

圖5 80目100目等量混合治療組 (400×)

圖6 模型對照組(400×)

圖7 維酶素治療組(400×)

7.2 Stat3、Bcl-2免疫組化染色結果

圖8顯示，Stat3蛋白陽性表達主要在細胞漿中，部分可見于細胞核，陽性部位著棕黃色顆粒，顏色濃淡不一，不均勻性地分布于細胞漿部位。Bcl-2主要定位在核膜的胞質面、內質網和線粒體的外膜上，呈淡黃色或棕黃色細顆粒狀。空白對照組黏膜細胞可見少量棕黃色染色(以Stat3為例)。在治療前，各造模組均呈陽性或強陽性表達，黏膜細胞可見大量棕黃色染色，著色均勻清晰。復方蜥蜴散80目治療組、100目治療組、80目100目等量混合治療組陽性表達明顯減少且接近正常，黏膜細胞可見少量散在棕黃色細顆粒狀染色;胃癌前病變模型對照組與治療前相當，仍然可見黏膜細胞大量棕黃色染色;維酶素治療組可見弱陽性表達，黏膜細胞呈棕黃色染色;陰性對照則無陽性著色。

7.3 Stat3、Bcl-2免疫組化染色統計結果

表1、2顯示，通過Image-Pro Plus 6.0圖像分析系統對免疫組化圖像的光密度進行測算，結果表明治療前各組與空白對照組比較，Stat3、Bcl-2陽性表達差異有統計學意義(P＜0.01)，各組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后，各治療組與模型組比較，Stat3、Bcl-2陽性表達差異有統計學意義(P＜0.01)，其中復方蜥蜴散各治療組與維酶素治療組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，說明復方蜥蜴散對胃癌前病變的治療作用優于維酶素，尤其以復方蜥蜴散80目100目等量混合治療組比較差異有統計學意義(P＜0.01)，說明復方蜥蜴散80目100目等量混合治療組降低Stat3、Bcl-2陽性表達，治療并修復胃癌前病變黏膜的作用最強。而復方蜥蜴散各治療組組間比較，80目治療組與100目治療組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，而與80目100目等量混合組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，說明復方蜥蜴散80目100目等量混合對胃癌前病變治療效果優于單純用80目或者100目。

表1 治療后各組大鼠胃黏膜Stat3表達(±s)

表1 治療后各組大鼠胃黏膜Stat3表達(±s)

組別鼠數 AOD值空 白 對 照 組 (A)8 0.210905±0.011409復 方 蜥 蜴 散 8 0目 治 療 組 (B) 8 0.235476±0.013161＊▲復 方 蜥 蜴 散 1 0 0目 治 療 組 (C) 8 0.235520±0.009821＊▲復方蜥蜴散80目100目等量混合治療組(D) 8 0.215870±0.009015▼▲＊胃 癌 前 病 變 模 型 治 療 組 (E) 8 0.304699±0.024705*維 酶 素 治 療 組 (F) 8 0.255190±0.017730＊▲

表2 治療后各組大鼠胃黏膜Bcl-2表達(±s)

表2 治療后各組大鼠胃黏膜Bcl-2表達(±s)

注:各治療組與A組比較:*P＜0.01，▼P＞0.05;與B或C組比較:▲P＜0.05，*P＜0.01;與F組比較:▲P＜0.05，*P＜0.01

組別鼠數 AOD值空 白 對 照 組 (A)8 0.239695±0.027230復 方 蜥 蜴 散 8 0目 治 療 組 (B) 8 0.262580±0.019138＊▲復 方 蜥 蜴 散 1 0 0目 治 療 組 (C) 8 0.262672±0.013638＊▲復方蜥蜴散80目100目等量混合治療組(D) 8 0.240452±0.006501▼▲＊胃 癌 前 病 變 模 型 治 療 組 (E) 8 0.361186±0.012544*維 酶 素 治 療 組 (F) 8 0.284292±0.022041＊▲

4 討論

胃癌前病變(PLGC)屬于中醫學“胃痛”、“胃痞”等范疇，反復發作的胃脘部疼痛、脹滿不適常給患者帶來較大痛苦，但其癌變趨勢卻更引起患者心理焦慮。我們研究發現，寧夏為胃癌的高發區，尤以回族群眾顯著，可能與氣候較為寒冷、過食燒烤及辛辣刺激性食物有關。因此，PLCC的防治對于阻斷胃癌病勢發展尤為重要。我們研究發現，本病雖病位在胃，但與脾關系最為密切。患者常因飲食、情緒及濕熱毒邪HP感染等因素引起脾胃虛弱、毒熱內稽、氣血生化不足、運行乏力、陰血虧虛、胃黏膜失養、黏膜下微循環障礙，久則血絡瘀滯而見黏膜腸化、增生，形成胃癌前病變，故毒瘀交阻是胃癌前病變的主要病機，據此創立復方蜥蜴散不同微粒組合劑。

信號傳導和轉錄活化因子(Stats)是一種存在于胞漿內的蛋白家族，在激活后能夠轉入細胞核內與DNA結合，具有信號傳導和轉錄調控雙重功能。在Stat家族成員中，Stat3在人類癌癥中最常見［8］，廣泛存在于正常細胞和組織中，參與細胞生長、分化、增生、惡性變以及凋亡等機制;介導細胞免疫反應和維持線粒體正常功能，其過度激活可誘發腫瘤。Stat3在腫瘤的發生發展過程中起到的作用是樞紐式的，通常是通過Stat3靶基因的表達，影響腫瘤細胞的存活、生長、血管發生、轉移以及免疫逃避。激活的Stat3可以保護腫瘤細胞免于凋亡，促進細胞增殖，而實現這些功能需要通過調節其下游的抗凋亡和增殖相關蛋白，如Bcl-xL、Mcl-1、Bcl-2、Fas、Cyclin D1、Survivin和 c-Myc［8-13］。激活的Stat3誘導核因子κB P100至P53，抑制腫瘤細胞凋亡［14］，而細胞的增殖和凋亡類似于中醫的陰陽。正如《金匱要略》中所言:“厥陽獨行”是疾病發生的主要病機，即陰陽失衡則雜病而生。因此，調整陰陽也是中醫治療疾病的主要方法，具體可以體現在調控細胞的增殖和凋亡方面。

B細胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)基因是最早發現的細胞凋亡抑制基因，是迄今研究最深入、最廣泛的凋亡調控基因之一。現已證明，Bcl-2是最重要的抑制腫瘤細胞凋亡的基因，其表達產物Bcl-2蛋白具有抗凋亡的作用。

本實驗研表明，在各組中尤以復方蜥蜴散不同微粒組合劑組效果明顯，可以有效降低PLCC模型大鼠胃黏膜高表達的Stat3、Bcl-2蛋白水平，促進萎縮、增生腸化的胃黏膜修復，具有較好的干預胃癌前病變進程和預防癌變的作用。

此外，PLCC是一個慢性的發病及治療過程，療程多在3個月以上。我們研究還發現，中藥湯劑長期使用往往會由于腸道的適應性而致療效下降。正如《臨證指南醫案》曰:“慢性疾患，以湯劑蕩滌，速而不達，乃胃氣不受藥之故”，“積滯宜溫下者，以散劑徐攻，免傷胃氣”，“丸劑、膏劑緩圖，以保胃氣”。另外臨床及實驗研究也表明，藥物顆粒的大小與療效有關。我們觀察了不同大小顆粒藥物的作用，發現過80和100目篩的顆粒混合比單用過80、100目篩顆粒或其他顆粒混合療效更好，因機體對不同顆粒大小的藥物分解吸收時間不同，因而呈現出一定的緩釋效應，延長了藥物的作用時間，提高了療效。該方中寧夏密點麻蜥解毒散結、活血通絡;半枝蓮清熱解毒、利濕殺“蟲”;烏梅、白芍養陰柔肝止痛、健胃生酸助運化;丹參養血活血、化瘀通絡;黃芪益氣養血，氣足則血生。諸藥合用，發揮制酸、斂瘡、生肌、止痛之效，則氣陰生化有源、黏膜得養、毒瘀得散、腸化增生得消，促進黏膜修復值得深入研究。

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R573.3+2

B

1006-3250(2015)06-0656-04

2015-03-20

國家自然科學基金資助項目(81160482);寧夏自然科學基金資助項目(NZ11102);寧夏高等學校科研項目(NGY2013067)

李衛強，副教授，副主任醫師，醫學碩士，從事中醫藥治療脾胃病的臨床與實驗研究。