烏司他丁對多發傷患者凝血功能和預后影響的研究*

蔡金芳 黃秀英 朱念 盛鷹 高波 金文靜 王志華 謝曉洪 王靜恩

多發傷是指由單一致傷因素造成的2個或2個以上解剖部位的損傷[1]。約30%多發傷患者在送達醫院時即已存在凝血功能的異常，稱為創傷性凝血病（Trauma induced coagulopathy，TIC）。23.3%嚴重創傷患者在收住ICU的24 h內仍有并發TIC的可能，凝血異常明顯增加器官功能衰竭發生風險和病死率[2]。本研究目的為探討早期應用烏司他丁注射液對多發傷患者凝血功能和預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年7月-2014年7月收住本院ICU的多發傷患者40例，其中男27例，女13例，平均（28.63±13.72）歲，患者從受傷到入組平均時間為（2.6±1.3）h。入院時均有凝血功能障礙，且損傷嚴重程度評分（Injury severity score， ISS）≥16分。除外既往有慢性肝病史、凝血系統疾病、慢性心肺疾患病史、服用影響出凝血功能藥物患者及妊娠婦女，24 h內死亡病例自動退出。隨機分為常規治療組（簡稱常規組）和烏司他丁組，每組各20例，兩組入院時無論是年齡、性別、收入ICU時間、心率、血壓和ISS及APACHE II評分比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組入院時一般情況比較

1.2 方法 常規組給予包括手術、液體復蘇、呼吸循環支持、止血、輸血、預防感染及維持內環境水鹽電解質平衡等對癥支持治療。烏司他丁組在常規治療基礎上于入院當日開始使用烏司他丁注射液（天普洛安，廣東天普生化醫藥股份有限公司）靜脈點滴，劑量：40萬U（加入100 mL生理鹽水），2次/d，連用1周。1.3 觀察項目 記錄兩組治療前和治療后第3天、第5天、第7天血小板計數（PLT）、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）及D-二聚體（D-D），同時記錄急性生理和慢性健康狀態評分（APACHE II）、ICU住院天數、MODS發生率和28 d死亡率。

1.4 凝血功能障礙和多臟器衰竭（MODS）診斷標準 凝血功能障礙標準：PT或APTT延長（PT>14.8 s，APTT>48 s），或血小板計數減少（<150×109/L），或24 h之內血小板計數下降>50×109/L[3]。依據1995年修訂的MODS病情分期診斷及嚴重程度評分標準判斷是否存在MODS及記錄累計器官數[4]。

1.5 統計學處理 使用SPSS 13.0統計軟件進行統計學分析，計量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后凝血指標比較 治療前兩組的PLT均有明顯減少，PT、APTT明顯延長，FIB、D-D明顯增高，兩組治療前比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后第7天烏司他丁組PLT計數、PT、APTT、FIB及D-D均有明顯的改善，與常規組比較差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組治療前后各項指標變化比較（x-±s）

2.2 兩組的MODS發生率、住ICU平均天數、28 d死亡率比較 烏司他丁組并發MODS率為8例（40.0%）、死亡率為5例（25.0%）均低于常規組的13例（65.0%）、8例（40.0%），兩組比較差異均有統計學意義（P<0.05）；住ICU平均天數烏司他丁組明顯短于常規組，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組的MODS發生情況、ICU住院天數、28 d死亡率比較

3 討論

多發傷患者病情重，病死率高，凝血功能是創傷患者預后的最準確預測指標之一，同時也是嚴重創傷救治過程中的盲點及難點[5]。研究表明，多發傷患者到達醫院時常處于嚴重的生理功能紊亂和機體代謝功能失調狀態，凝血系統被激活，凝血因子大量減少、纖溶亢進或三者兼有，致使大出血和創傷性凝血病，而主治損傷、休克、血液稀釋、低體溫、酸中毒和炎性反應是創傷性凝血病的6個關鍵的啟動因素，積極治療致死性三聯征是改善多發傷預后的關鍵[6]。嚴重多發傷病情的發展以及全身炎癥反應綜合征（SIRS）、多器官功能障礙綜合征（MODS）等并發癥的發生，不僅與機體的炎性反應關系密切，而且和凝血功能紊亂密不可分[7]。多發傷患者凝血系統的激活主要通過外源性凝血途徑，組織損傷、各種細菌細胞壁成分、促炎細胞因子等促進內皮細胞、單核細胞等分泌組織因子，從而激活凝血酶，促進纖維蛋白的形成。同時，因為全身性抗凝機制受到破壞，纖溶酶原活性因子-1介導的纖溶系統關閉，都將導致患者的凝血功能紊亂，導致DIC甚至MODS的發生[8]。齊洛生等[9]研究顯示，外傷后PLT呈下降趨勢，72 h為低谷，此后逐漸回升，血小板減少與創傷嚴重程度有關。本研究發現，多發傷患者在入院治療前均有PLT減少，PT、APTT明顯延長，符合上述的病理生理改變。本文數據中纖維蛋白降解產物D-D明顯增高，提示在多發性創傷傷員發展過程中血栓前狀態的出現，與有關文獻[10]報道的一致。本組多發傷患者的凝血功能障礙的發生率均較國外的同類高，可能主要原因為國外同類研究中多發傷患者從受傷到入組時間為22~75 min[11-12]，而本研究中入組多發傷患者平均時間為（2.6±1.3）h，與從其受傷到入組時間較長有關。

烏司他丁是從健康男性尿液中分離純化得到的糖蛋白，由143個氨基酸組成，分子量為67 kd，對多種蛋白酶、糖和脂水解酶均有抑制作用。有研究發現，烏司他丁可改善腹部手術后患者的凝血和纖溶[13]。由于嚴重創傷患者常伴有凝血功能紊亂，而烏司他丁不僅能抑制多種蛋白酶活性，還能保護凝血因子Xa、XⅡa、Ⅷ等的活性，抑制細胞因子和炎性介質的釋放，減輕肝損害，減少凝血因子的損耗，從而起到保護凝血功能的作用。烏司他丁還能顯著改善膿毒血癥患者的凝血功能，PT、APTT、TT趨于正常，血小板回升[14]。在多發傷的病理生理機制中，炎癥反應與凝血系統存在密切的相互關系。炎癥反應啟動外源性凝血途徑，抑制抗凝及纖溶系統[15]。本研究中，對多發傷患者早期應用烏司他丁治療后，無論是PLT計數、PT、APTT及FIB、D-D含量均有明顯的改善，與常規組比較差異均有統計學意義（P<0.05）。同時烏司他丁組的MODS發生率、ICU住院時間及死亡率低于常規組，差異均有統計學意義（P<0.05）。可能與烏司他丁能保護凝血因子Xa、XXⅡ、Ⅶ等的活性，抑制細胞因子和炎癥介質的釋放，減輕肝損害，減少凝血因子的損耗，從而保護凝血功能的作用相關。

綜上所述，在多發傷患者早期使用烏司他丁可改善患者的PLT計數、PT、APTT及FIB、D-D二聚體異常，降低ICU住院天數、MODS發生率和減少MODS累及器官數，從而降低多發傷的死亡率。

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