注射用伏立康唑臨床合理使用評價標(biāo)準(zhǔn)的建立

匡扶，錢妍，余嫻，冉婭娟

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400010)

伏立康唑是治療侵襲性曲霉病、非粒細(xì)胞缺乏患者念珠菌血癥、念珠菌屬所致播散性皮膚感染、腹部、腎臟、膀胱及傷口感染、食管念珠菌病、不能耐受其他藥物或經(jīng)其他藥物治療無效的賽多孢菌屬和鐮孢霉屬所致嚴(yán)重感染等侵襲性真菌感染的首選藥物，并可作為移植后高風(fēng)險患者的預(yù)防用藥，注射用伏立康唑作為特殊使用級的抗真菌藥物在臨床用藥頻度高［1－2］。筆者結(jié)合國內(nèi)患者和臨床具體情況，參考藥品說明書、真菌感染相關(guān)指南并文獻(xiàn)借鑒WHO和美國、加拿大等發(fā)達(dá)國家推薦的藥物利用評價(Drug Use Evaluation，DUE)方法及操作指南［3－4］，探索建立伏立康唑DUE標(biāo)準(zhǔn)并加以實證，研究旨為促進(jìn)伏立康唑臨床合理使用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 初步擬定DUE標(biāo)準(zhǔn)

筆者查閱國內(nèi)、外相關(guān)伏立康唑與DUE標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)資料，并參考伏立康唑藥品書說明書(威凡)、抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則，《新編藥物學(xué)(第17版)》、《中國藥典臨床用藥須知(2010年版)》、《熱病(2015版)》、《侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與原則(2007)》、《肺真菌診斷和治療專家共識》以及美國感染病學(xué)會(IDSA)、美國胸科學(xué)會(ATS)的相關(guān)指南和共識以及WHO和美國、加拿大等發(fā)達(dá)國家DUE標(biāo)準(zhǔn)操作指南為標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)，結(jié)合醫(yī)院實際情況擬定伏立康唑DUE初步標(biāo)準(zhǔn)［5－8］。

表1 注射用伏立康唑藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)

1.2 組織專家討論、修改、確定評價標(biāo)準(zhǔn)

為保證所建立的DUE標(biāo)準(zhǔn)的可行性和權(quán)威性，本研究采用專家咨詢法對標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂和完善。組織院內(nèi)、外專家(其中臨床醫(yī)學(xué)教授6名、臨床藥學(xué)主任及副主任藥師4名及微生物檢驗主任技師2名)擬定DUE標(biāo)準(zhǔn)的具體指標(biāo)，逐條從指標(biāo)選擇的科學(xué)性、數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、臨床實踐的可操作性方面進(jìn)行確認(rèn)，并提出具體修改和補(bǔ)充意見，征求DUE實踐所在臨床科室意見最終形成可用于臨床的DUE標(biāo)準(zhǔn)。伏立康唑DUE標(biāo)準(zhǔn)主要由適應(yīng)癥、藥物配伍禁忌及相互作用、用藥過程、用藥結(jié)果、管理指標(biāo)5個部分組成，并設(shè)置了具體評價項目預(yù)期的目標(biāo)，詳見表1。

1.3 設(shè)計患者使用伏立康唑調(diào)查表

根據(jù)伏立康唑DUE標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計臨床使用伏立康唑調(diào)查表，內(nèi)容包括患者基本資料、診斷、伏立康唑使用情況、聯(lián)合使用的其他藥物，更換藥品情況，用藥前的細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果、體溫、電解質(zhì)、血常規(guī)檢查，治療期間肝、腎功能監(jiān)測，血藥濃度監(jiān)測，藥物治療效果等。

1.4 DUE標(biāo)準(zhǔn)的運用

1.4.1 收集病例資料 收集2014年6月1日至2014年12月31日使用伏立康唑的所有住院患者病例，除外死亡病例。

1.4.2 調(diào)查病例 采用回顧性調(diào)查方法，通過藥品代碼在HIS系統(tǒng)中檢索調(diào)查時間內(nèi)全院所有使用伏立康唑的住院患者，參照伏立康唑藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)，對患者使用伏立康唑情況進(jìn)行統(tǒng)計、分析及評價。

2 結(jié)果

2.1 病例資料統(tǒng)計結(jié)果

納入有效病例62份，其中男38例，女24例，年齡18～93歲，平均(52.13 ±12.62)歲，用藥天數(shù)為548 d，平均(8.83 ±2.63)d。患者住院共涉及 10個臨床科室，其中外科有5例，內(nèi)科有57例。

2.2 DUE標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用結(jié)果

運用所建立的伏立康唑DUE標(biāo)準(zhǔn)實施伏立康唑回顧性藥物利用評價，結(jié)果詳見表2。

2.3 62份病歷使用伏立康唑的具體情況

2.3.1 用藥指征 在62份病例中24.2%患者存在藥物適應(yīng)癥不適宜，缺少真菌感染相應(yīng)的臨床診斷或病原學(xué)診斷。

2.3.2 藥物的配伍禁忌及相互作用 調(diào)查發(fā)現(xiàn)有9.7%的病例存在配伍禁忌或相互作用，包括:伏立康唑與利福平(酶誘導(dǎo)劑)聯(lián)用，說明書中提示利福平600 mg，每日一次可使健康志愿者服用伏立康唑的穩(wěn)態(tài)max AUC分別降低93% ～96%，兩藥聯(lián)用不但可導(dǎo)致伏立康唑濃度降低，而且利福平的血藥濃度可上升至毒性水平，所以兩者聯(lián)合應(yīng)用屬配伍禁忌。伏立康唑與芬太尼透皮貼劑聯(lián)用，導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸抑制。因為芬太尼與伏立康唑合用時，其半衰期延長4倍，一項獨立研究顯示，與伏立康唑合用可使芬太尼的平均AUC 0～∞升高。

表2 注射用伏立康唑合理用藥評價表

2.3.3 用藥過程 全部病例的給藥途徑和溶媒選用均符合標(biāo)準(zhǔn)，但是有21.4%(15例)患者的給藥劑量與時間間隔不符合伏立康唑的使用標(biāo)準(zhǔn)。有8例患者未按照說明書給予負(fù)荷劑量;4例肝硬化患者肝功評級為Child-Pugh B級，但維持劑量未減半;3例患者未按照每12小時1次，而采用每24小時1次給藥。僅有41.9%的患者在醫(yī)囑中備注有滴注時間為1～2 h，滴注過快也是導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的高危因素。有38.7%的患者沒有送細(xì)菌培養(yǎng)、真菌G試驗或GM試驗檢查。還有37.1%的患者在用藥之間沒有監(jiān)測血電解質(zhì)、嚴(yán)格糾正電解質(zhì)紊亂、監(jiān)測肝腎功能，而說明書規(guī)定在應(yīng)用該藥之前的72 h內(nèi)以及應(yīng)用過程中進(jìn)行相應(yīng)的實驗室監(jiān)測。藥療程不適宜的病例有16.13%，指有患者在體溫正常以后就停止使用伏立康唑注射劑進(jìn)行抗真菌治療，且醫(yī)囑沒有口服藥物序貫治療的方案，不符合該類疾病的治療原則。因真菌感染易于復(fù)發(fā)并產(chǎn)生耐藥性，治療應(yīng)足量足療程，以免復(fù)發(fā)。

2.3.4 用藥結(jié)果 本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)有24.2%的患者在使用伏立康唑或者其他抗菌藥物后，沒有實驗室及病原學(xué)檢查記錄，微生物的送檢率低于國家規(guī)定的80%，少數(shù)病例在用藥或者調(diào)整用藥方案時會采取一定的療效監(jiān)測措施，如細(xì)菌培養(yǎng)實驗、藥敏實驗、體溫的測定記錄、血常規(guī)、腦脊液常規(guī)等。

2.3.5 管理指標(biāo) 調(diào)查中還發(fā)現(xiàn)，在特殊級抗菌藥物的管理中仍然存在疏漏之處，有25.8%病例的不符合應(yīng)有流程，沒有相應(yīng)的會診記錄，或有主治醫(yī)師通過特殊級藥品管理軟件存在的操作漏洞開具了長期醫(yī)囑。19.4%的病例沒有在病程記錄中充分用藥理由、記錄療效、出現(xiàn)的不良反應(yīng)及處理，及為何進(jìn)行藥品更換等。

3 討論

本文采用以伏立康唑的藥品說明書和有關(guān)抗真菌治療診療指南為基礎(chǔ)，建立了本機(jī)構(gòu)臨床應(yīng)用伏立康唑的標(biāo)準(zhǔn)。因我國只有伏立康唑藥品說明書和臨床抗真菌診療指南，沒有權(quán)威具體的伏立康唑的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過文獻(xiàn)分析和專家討論方法建立了伏立康唑DUE標(biāo)準(zhǔn)，筆者從臨床藥師的角度上自行提出標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，通過與臨床、微生物專家咨詢和討論，對標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善，保證了其權(quán)威性同時保證了醫(yī)院藥事管理部門進(jìn)行合理用藥的可操作性;是當(dāng)前制定藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)的較好方法，同時DUE工作作為臨床藥師開展臨床藥學(xué)服務(wù)一個良好的工具。本研究通過制定DUE標(biāo)準(zhǔn)對伏立康唑臨床應(yīng)用的使用情況進(jìn)行分析評價，發(fā)現(xiàn)了臨床用藥過程中存在的不足和管理上的漏洞，對規(guī)范醫(yī)師用藥行為和促進(jìn)臨床藥師協(xié)助臨床合理用藥具有較好的實踐指導(dǎo)意義［9］。推行DUE工作對促進(jìn)臨床藥學(xué)的發(fā)展和促進(jìn)臨床規(guī)范合理用藥具有重要意義。此外由于時間限制，本研究建立的伏立康唑DUE標(biāo)準(zhǔn)還有待醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會定期根據(jù)DUE研究結(jié)果不斷完善修訂。DUE標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)性開展DUE工作，尤其需要拓展前瞻性、即時性DUE研究以切實發(fā)揮DUE在合理用藥管理中應(yīng)有的作用。

［1］ Pfizer.VFEND○R IV(voriconazole)for injection，VEFND ○Rtablets VFEND for oral suspension.

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