激光術(shù)后聯(lián)合卡介菌多糖核酸和匹多莫德治療復(fù)發(fā)性尖銳濕疣多中心隨機對照觀察

羅志廣，楊國良，黃秀娟，江光明，陸 原

（1.深圳市寶安區(qū)中心醫(yī)院 廣東醫(yī)學(xué)院附屬深圳市西鄉(xiāng)人民醫(yī)院皮膚科 廣東 深圳 518012；2.深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院皮膚科，廣東 深圳 518001；3.深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院皮膚科，廣東 深圳 518001)

激光術(shù)后聯(lián)合卡介菌多糖核酸和匹多莫德治療復(fù)發(fā)性尖銳濕疣多中心隨機對照觀察

羅志廣1，楊國良1，黃秀娟1，江光明2，陸 原3

（1.深圳市寶安區(qū)中心醫(yī)院 廣東醫(yī)學(xué)院附屬深圳市西鄉(xiāng)人民醫(yī)院皮膚科 廣東 深圳 518012；2.深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院皮膚科，廣東 深圳 518001；3.深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院皮膚科，廣東 深圳 518001)

目的 觀察激光術(shù)后聯(lián)合卡介菌多糖核酸和匹多莫德治療復(fù)發(fā)性尖銳濕疣(CA)的臨床療效。方法采用多中心、隨機、對照的臨床試驗方法，選擇不同醫(yī)院168例皮膚性病科門診復(fù)發(fā)性CA患者，隨機將其分為觀察組87例和對照組81例；兩組患者均采用二氧化碳激光去除疣體與外用莫匹羅星軟膏，觀察組采用肌肉注射卡介菌多糖核酸與匹多莫德治療；對照組采用肌肉注射胸腺五肽；兩組均治療6個療程，隨訪1年，觀察并比較兩組患者的治療效果和復(fù)發(fā)情況。結(jié)果觀察組痊愈率為70.1%(61/87)，明顯高于照組的40.7%(33/81)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組的復(fù)發(fā)率為29.9%(26/87)，明顯低于對照組的59.3%(48/81)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論激光術(shù)后聯(lián)合卡介菌多糖核酸肌肉注射治療復(fù)發(fā)性CA能提高臨床療效，且能降低其復(fù)發(fā)率。

復(fù)發(fā)尖銳濕疣；二氧化碳激光；免疫調(diào)節(jié)劑；療效；復(fù)發(fā)

尖銳濕疣(CA)是由人乳頭瘤病毒(HPV)感染引起的一種性病，發(fā)病率較高，目前治療方案很多，病灶易清除，但易復(fù)發(fā)，難以根治[1]。筆者采取隨機、對照的臨床試驗方法，觀察激光術(shù)后聯(lián)合卡介菌多糖核酸和匹多莫德治療復(fù)發(fā)性CA的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選擇2009年6月值2013年6月不同醫(yī)院皮膚性病科門診就診的復(fù)發(fā)性CA患者168例，所有患者臨床表現(xiàn)典型，均符合我國衛(wèi)生部防疫司1991年制訂的CA診斷標(biāo)準(zhǔn)：①5%醋酸白試驗(+)及經(jīng)PCR法確診為人乳頭瘤病毒感染。②復(fù)發(fā)CA患者均經(jīng)人乳頭瘤病毒HPV-DNA檢測以及醋酸白試驗陽性確診，經(jīng)原位PCR法證實與復(fù)發(fā)前為同類型HPV-DNA。③所有患者在觀察前至少1年內(nèi)未使用免疫抑制劑、免疫增強劑及免疫調(diào)節(jié)劑；所有患者病史2個月～1年，均在本科或外院接受過治療，均于病程0.5個月～2年后復(fù)發(fā)，均有兩次以上復(fù)發(fā)史，多者達6次。發(fā)病部位中男性多位于冠狀溝、陰莖頭、包皮及系帶等處；女性多位于大小陰唇、陰道口、尿道口及肛周。皮損形態(tài)多為乳頭狀、丘疹狀、菜花狀等，直徑0.5～4 cm。排除以下情況：①妊娠及哺乳期婦女；②嚴(yán)重心、肝、腎疾病或全身衰竭、腫瘤或器官移植者；③自身免疫性疾病或并發(fā)其他性傳播疾病患者。168例患者中已婚52例，未婚116例；隨機分觀察組和對照組，觀察組87例，其中男性57例，女性30例，平均年齡22.9歲；對照組81例，其中男性50例，女性31例，年齡16～62歲，平均24.2歲；兩組患者年齡、性別構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組均常規(guī)消毒患部，局部麻醉后采用CO2醫(yī)用激光將疣體一次性清除所有肉眼可見病灶，外用莫匹羅星軟膏(商品名：百多邦，中美天津史克制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930064)，每日2次；接著采用胸腺五肽注射液0.5 mg，隔天1次，肌肉注射30次為一個療程。觀察組均常規(guī)消毒患部，局部麻醉后采用CO2醫(yī)用激光將疣體一次性清除所有肉眼可見病灶，外用莫匹羅星軟膏，每日2次；接著采用卡介菌多糖核酸(國浙江萬馬藥業(yè)有限公司，藥準(zhǔn)字S33020001)0.7 mg肌肉注射，隔日1次，30次為一個療程，再給予匹多莫德(商品名：萬適寧，唐山市太陽石藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010091)每日800 mg口服，共30次。兩組未再用任何與免疫有關(guān)的藥物治療，均進行6個療程。療程結(jié)束后所有患者均隨訪12個月以評價療效和復(fù)發(fā)情況，隨訪期間復(fù)發(fā)者再用原方案治療。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 隨訪期間分別記錄每例患者的癥狀、體征、皮疹情況及其不良反應(yīng)。參照文獻方法擬定療效標(biāo)準(zhǔn)[2]：①痊愈為皮損全部消失，1年無新發(fā)皮疹；②顯效為皮損全部消失，但7個月～1年內(nèi)有新發(fā)疹；③有效為皮損全部消失，但4～6個月內(nèi)有新發(fā)疹；④無效為皮損全部消失，但3個月有新皮疹。總有效率以痊愈+顯效計算；復(fù)發(fā)率以有效例+無效例計算。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組痊愈為70.1%(61/87)，復(fù)發(fā)率為29.9%(26/87)；對照組痊愈為40.7%(33/81)，復(fù)發(fā)率為59.3%(48/811)，觀察組痊愈率及復(fù)發(fā)率均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 兩組患者一年內(nèi)的復(fù)發(fā)情況比較 觀察組在7～12個月、4～6個月、3個月內(nèi)的復(fù)發(fā)率均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。其中對照組治療無效有8例，2個月內(nèi)就有新發(fā)皮疹，加用肌肉注射卡介菌多糖核酸與匹多莫德治療均取得滿意療效。

表1 兩組患者一年內(nèi)的復(fù)發(fā)情況比較[例（%）]

2.3 不良反應(yīng)比較 兩組患者不良反主要為頭暈5例，發(fā)熱12例和輕度無力8例，7例有少許皮疹，6例輕度惡心，未見實驗室指標(biāo)異常，均可以耐受。

3 討論

CA是由HPV感染引起的常見的性傳播疾病之一，該病呈逐年上升趨勢，且復(fù)發(fā)率高，給臨床治療造成很大困難；有研究表明[3]CA的高復(fù)發(fā)率主要與兩方面因素有關(guān)，一方面是HPV的亞臨床感染，另一方面是機體的細胞免疫狀態(tài)；尋找有效治療CA和降低CA復(fù)發(fā)率的方法是臨床工作者面臨的一大難題，因此探討CA的治療尤其是預(yù)防其復(fù)發(fā)具有重要意義[4]。

有研究表明[5]，CA患者體內(nèi)存在多種Th1和Th2型細胞因子水平異常及明顯的Th1/Th2型細胞因子失衡，細胞免疫功能抑制和失衡是CA患者病情反復(fù)發(fā)作、病程遷延不愈的原因。CO2激光是目前治療尖銳濕疣最常用的方法，但由于單純的CO2激光治療主要只針對患者的增生性皮損傷進行治療，無法直接抑制病毒的復(fù)制與增殖，所以無法解決亞臨床和隱性感染，并且不能阻止復(fù)發(fā)[6]。本研究中，激光術(shù)后聯(lián)合卡介菌多糖核酸和匹多莫德治療復(fù)發(fā)CA痊愈率及復(fù)發(fā)率明顯優(yōu)于激光術(shù)后聯(lián)合胸腺五肽，這是因為：①匹多莫德是一種新型的人工合成的二肽類免疫調(diào)節(jié)劑，可以促進機體的特異和非特異免疫反應(yīng)，具有抑制免疫功能的藥物，它可促進巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高其趨化性；激活自然殺傷細胞；促進有絲分裂原引起的淋巴細胞增殖，使免疫功能低下時降低的CD4+/CD8+比值升高恢復(fù)正常，糾正Th1/Th2細胞因子失衡[7]，能有效地恢復(fù)患者的細胞免疫功能，從而降低CA的復(fù)發(fā)率，提高CA的痊愈率；②卡介菌多糖核酸是卡介苗的提取物，含有核酸、多糖等多種免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，可通過調(diào)節(jié)多種細胞因子的分泌，誘導(dǎo)干擾素生成，進而調(diào)節(jié)機體的免疫水平，卡介菌多糖核酸可糾正Th1/Th2細胞因子失衡而改善患者的細胞免疫功能，提高CA的臨床治療效果[8]；③匹多莫德和卡介菌多糖核酸聯(lián)合用藥比胸腺五肽，更能提高cAMP水平，更加明顯促進T細胞分化，并明顯促進巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高免疫細胞的趨化性，并能更加直接地刺激局部角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生白介素-2(IL-2)、干擾素-α(IFN-α)、IFN-β、IFN-γ和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等多種細胞因子有關(guān)促進細胞免疫反應(yīng)，具有增強NK細胞的活性，提高對HPV清除的能力，明顯提高CO2激光有效殺死疣體組織，對消滅HPV起協(xié)同作用，有效減少復(fù)發(fā)。筆者研究發(fā)現(xiàn)，對8例經(jīng)胸腺五肽治療無效復(fù)發(fā)性CA患者加用肌肉注射卡介菌多糖核酸與匹多莫德治療均取得滿意療效，這也力證了匹多莫德和卡介菌多糖核酸聯(lián)合用藥治療復(fù)發(fā)性CA的科學(xué)性及優(yōu)越性。

綜上所述，激光術(shù)后聯(lián)合卡介菌多糖核酸肌肉注射治療復(fù)發(fā)性CA能提高臨床療效，且能降低其復(fù)發(fā)率，值得臨床上推廣。

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1003—6350（2015）14—2151—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.14.0776

2014-09-14)

羅志廣。E-mail：saiziyuan@163.com