甲狀腺功能亢進癥患者骨代謝指標的變化

王轉鎖，吳月平，宋欽華

（海南醫學院附屬醫院內分泌科，海南 海口 570102）

甲狀腺功能亢進癥患者骨代謝指標的變化

王轉鎖，吳月平，宋欽華

（海南醫學院附屬醫院內分泌科，海南 海口 570102）

目的 觀察甲狀腺功能亢進癥患者血鈣、血磷、血堿性磷酸酶(ALP)、血甲狀旁腺激素(PTH)和血25羥維生素D[25(OH)D]水平變化及其在骨代謝中的作用。方法選取109例初發或復發的甲狀腺功能亢進癥患者作為甲亢組，91例正常健康人群為對照組，采用電化學發光法測定其血漿25(OH)D和PTH，生化法測定血鈣、血磷、血ALP。結果與對照組比較，甲亢組血鈣、血磷、血ALP、血漿25(OH)D水平升高，血漿PTH降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)。甲亢組中，維生素D缺乏30例(27.5%)，不足37例(33.9%)，充足42例(38.5%)；對照組中，維生素D缺乏54例(59.3%)，不足31例(34.1%)，充足6例(6.6%)。Spearman相關分析顯示，甲亢組血漿25(OH)D與血漿PTH呈負相關(r=-0.323，P=0.001)。結論甲亢骨轉換加速；甲亢患者血25(OH)D水平升高，可能與高血鈣、血PTH降低及高血磷導致1-α-羥化酶活性降低有關；維生素D缺乏在甲亢骨代謝中的作用不大。

甲狀腺功能亢進癥；甲狀旁腺激素；25羥維生素D

甲狀腺功能亢進癥(甲亢)是一種內分泌常見病，影響全身各系統，包括骨骼系統。甲狀腺毒癥患者血25羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]水平下降、血甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)接近正常值低值[1]。國內甲亢患者血25(OH)D與PTH同時研究的報道罕見。本研究旨在觀察甲亢患者血鈣、血磷、血堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)、血漿25(OH)D、血漿PTH變化及在骨代謝中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月至2013年5月海南醫學院附屬醫院內分泌科門診及住院確診的甲亢患者109例(男性23例，女性86例)納入本研究，年齡13～61歲，均為初發或復發的患者，其中初發80例，復發29例。近半年未服用抗甲亢藥物或服用抗甲亢藥物小于一周。排除糖尿病、肝腎疾病、甲狀旁腺疾病及長期使用鈣劑、糖皮質激素及維生素D的患者。正常對照組91例(男性13例，女性78例)，年齡20～59歲，為海南醫學院附屬醫院職工、海南醫學院學生及患者家屬。身體健康，無甲狀腺毒癥，無突眼、甲狀腺腫，無甲狀腺疾病、糖尿病、骨代謝疾病史，無長期使用鈣劑、糖皮質激素及維生素D史。

1.2 研究方法 于清晨空腹抽取肘正中靜脈血8 ml，4 ml加入到EDTA-K2抗凝管，分離血漿，-80℃保存待測血PTH和25(OH)D；另4 ml加入到血清管中，分離血清，測定血鈣、磷、ALP、甲狀腺功能(甲功)、促甲狀腺素受體抗體(Thyrotropin receptor antibodies，TRAb)。

1.2.1 化學發光法 采用電化學發光法測定血漿25(OH)D和PTH，檢測儀器為瑞士羅氏公司生產的Cobas e 411電化學發光免疫分析儀，采用羅氏公司生產的檢測試劑盒，批間變異系數和批內變異系數均小于10%。化學發光法測定甲功，檢測儀器為雅培i2000化學發光免疫分析儀，采用美國雅培公司生產的檢測試劑盒。根據2011年美國內分泌學會維生素D缺乏的臨床實踐指南[2]，推薦使用以可靠檢測方法測定的血25(OH)D來評估維生素D狀態，根據血25 (OH)D水平分為維生素D缺乏(＜20 ng/ml)、不足(≥20 ng/ml且＜30 ng/ml)和充足(≥30 ng/ml)。

1.2.2 生化法 采用西門子Dimension RxL全自動生化分析儀測定血鈣、磷、ALP。

1.2.3 放射免疫法 應用GC-911型γ放射免疫計數儀測定TRAb，采用天津市協和醫藥科技有限公司生產的檢測試劑盒。

1.3 統計學方法 研究數據應用SPSS16.0統計軟件進行統計分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布數據用M(P25，P75)表示，組間比較采用非參數檢驗(Mann-Whitney檢驗)。計數資料用例表示，組間比較采用χ2檢驗。符合正態分布的兩因素相關性分析采用Pearson相關分析。不符合正態分布的兩因素相關性分析采用Spearman相關分析。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組骨代謝指標比較 甲亢組中95例患者在我院行甲功檢查，89例在我院行TRAb檢查，促甲狀腺激素(TSH)0.01(0.01，0.02)mIU/L(范圍0.00～0.21 mIU/L，正常參考值0.35～4.94 mIU/L)，血清游離甲狀腺素(FT4)38.03(31.22，47.14)pmol/L(范圍14.50～＞77.22 pmol/L，正常參考值9.01～19.05 pmol/L)，血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)18.39(11.36，＞46.08)(范圍3.21～46.08 pmol/L，正常參考值2.63～5.70 pmol/L)，促甲狀腺素受體抗體(TRAb)8.21(2.14，16.34)U/L (范圍0.01～78.36 U/L，正常參考值0～12 U/L)。甲亢組中血鈣增高7例，為2.83～3.24 mmol/L(正常參考值2.2～2.8 mmol/L)；血堿性磷酸酶(ALP)增高32例，136～339 U/L(正常參考值35～134 U/L)；血磷增高31例，為1.46～1.92 mmol/L(正常參考值0.9～1.45 mmol/L)；血漿甲狀旁腺素(PTH)降低14例，為4.25～14.53 pg/ml (正常參考值15～65 pg/ml)。對照組血磷增高2例，為1.47～1.54 mmol/L；無血ALP、血鈣增高，無血漿PTH降低。甲亢組血鈣、血磷、血ALP、血漿25(OH)D均高于對照組，血漿PTH低于對照組，差異均有統計學意義(見表1)。

2.2 兩組各年齡亞組骨代謝指標比較 甲亢組≥10歲且＜20歲2例，≥50歲且＜60歲14例，≥60歲且＜70歲2例。甲亢組和對照組≥20歲且＜30歲、≥30歲且＜40歲、≥40歲且＜50歲各年齡亞組分析，年齡差異均無統計學意義(見表2～表4)。甲亢組≥20歲且＜30歲、≥40歲且＜50歲各年齡亞組分析，血鈣、血磷、血ALP、血漿25(OH)D均高于對照組，血漿PTH低于對照組，差異均有統計學意義(見表2和表4)。甲亢組≥30且＜40歲年齡亞組分析示血鈣、血ALP、血漿25(OH)D均高于對照組，血漿PTH低于對照組，差異均有統計學意義；血磷高于對照組，差異無統計學意義(見表3)。

表1 兩組骨代謝指標比較

表2 兩組≥20且＜30歲年齡亞組骨代謝指標比較

表3 兩組≥30歲且＜40歲年齡亞組骨代謝指標比較

表4 兩組≥40且＜50歲年齡亞組骨代謝指標比較

2.3 兩組不同維生素D水平亞組血漿25(OH)D比較 甲亢組，維生素D缺乏30例(27.5%)，不足37例(33.9%)，充足42例(38.5%)；對照組維生素D缺乏54例(59.3%)，不足31例(34.1%)，充足6例(6.6%)。兩組不同維生素D水平構成不同(χ2=33.04，P＜0.01)，甲亢組維生素D充足比例較大，而維生素D缺乏比例較小。甲亢組和對照組比較，維生素D缺乏亞組和維生素D充足亞組血25(OH)D水平差異無統計學意義；維生素D不足亞組中甲亢患者血25(OH)D水平高于對照組，差異有統計學意義(見表5)。

表5 兩組不同維生素D水平亞組血漿25（OH）D比較

2.4 甲亢組相關性分析 FT4、FT3經秩次轉換后再行Spearman相關分析：甲亢組血漿25(OH)D與血漿PTH成負相關(r=-0.323，P=0.001)，與年齡、血鈣、血磷、血ALP、FT4、FT3、TRAb均無相關性(P＞0.05)。血漿PTH與血鈣呈負相關(r=-0.302，P= 0.002)，與FT4呈負相關(r=-0.337，P=0.002)，與FT3呈負相關(r=-0.451，P=0.000)，與年齡、血磷、血ALP、TRAb均無相關性(P＞0.05)。甲亢組血鈣為非正態分布，經對數轉換符合正態分布后再行Pearson相關分析，結果示血鈣與血磷無相關性(P＞0.05)。

3 討論

3.1 甲亢患者血鈣、血磷、血ALP變化 27%的甲亢患者血清總鈣增高，47%的患者血清離子鈣增高[1]。甲亢出現高鈣血癥最常見的原因是伴發原發性甲狀旁腺功能亢進癥[3]。本研究甲亢組7例患者血鈣增高，血漿PTH降低或接近正常參考值低值(15 pg/ml)，故可排除原發性甲狀旁腺功能亢進癥，為甲亢所致。甲亢所致的高鈣血癥常無癥狀，血鈣水平極少超過3.0 mmol/L[4]。本研究甲亢患者中血鈣最高達3.24 mmol/L，無高鈣血癥的癥狀，該患者血PTH為6.87 pg/ml。本研究甲亢組血鈣高于對照組，差異有統計學意義，與國內研究一致[5]。甲亢出現高鈣血癥的機制尚未完全闡明，可能與以下機制有關。甲狀腺毒癥刺激骨吸收，骨脫礦質，使血鈣增高[6]。甲狀腺激素刺激破骨細胞活性，因而增加骨礦動員[4]。TSH是一種骨抑制激素，獨立于循環甲狀腺激素外直接抑制骨吸收[7]。甲亢患者血TSH被抑制，導致骨吸收增加。有些甲亢患者同時出現高磷血癥和高鈣血癥，抗甲亢藥物治療后可恢復正常[8]。本研究甲亢組血磷高于對照組，差異有統計學意義，與國內研究一致[5]。甲亢患者血磷增高的原因包括：骨吸收增加、腎小管重吸收磷增加，高鈣時PTH降低[8]。本研究甲亢組血ALP高于對照組，有統計學差異，與國內外研究一致[5，9]。甲亢患者血ALP增高可能與成骨細胞活性持續增加有關。

3.2 甲亢患者血PTH和25(OH)D變化 本研究結果顯示甲亢組血漿PTH低于對照組，差異有統計學意義。甲亢組14例(12.84%)患者血漿PTH低于正常值。Spearman相關分析顯示甲亢組血漿PTH與FT4成負相關(r=-0.337，P＜0.01)，與FT3成負相關(r=-0.451，P＜0.01)，提示甲亢程度越重，血漿PTH越低。Spearman相關分析示血漿PTH與血鈣成負相關(r=-0.302，P＜0.01)，提示甲亢患者血漿PTH降低與高鈣抑制PTH分泌有關。本研究結果顯示甲亢組血25(OH)D水平高于正常對照組，差異有統計學意義，與李兆寰等[10]研究一致。χ2檢驗示兩組維生素D水平構成不同，甲亢組維生素D充足42例(38.5%)，而對照組維生素D充足僅6例(6.6%)。相關分析示甲亢組血漿25(OH)D與血漿PTH呈負相關，差異有統計學意義，與Jyotsna等[9]研究一致。本研究甲亢患者血25(OH)D水平增高，可能機制為高血鈣、血PTH降低、高血磷導致1-α-羥化酶活性降低，從而使25(OH) D合成骨化三醇減少[3]。由此推斷，維生素D缺乏在甲亢骨代謝中的作用不大。關于甲亢患者血25(OH) D水平的研究亦有不同結果。國外有研究用放射免疫測定法測定血25(OH)D水平，發現新診斷且未給予藥物治療的Graves病患者血25(OH)D水平明顯低于對照組[8]。國內苗巍等[11]研究采用電化學發光法測定血25(OH)D水平，Graves病組血TSH顯著低于正常對照組，FT3和FT4顯著高于正常對照組，發現Graves病組血25(OH)D明顯低于正常對照組。國內另一項研究用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血25 (OH)D水平，發現正在接受治療的初發或復發的甲亢患者血25(OH)D水平略低于正常對照組，但差異無統計學意義[5]。不同的研究結果可能與血25(OH)D檢測方法、地域、甲功狀態、抗甲亢藥物治療等不同有關，需研究證實。

[1]Mandel SJ,Larsen PR,Davies TF.Thyrotoxicosis[M]//Melmed S, Polonsky KS,Larsen PR,et al.Williams Textbook of Endocrinology.12thed.Philadelphia,Pa:Elsevier Saunders,2011:362-405.

[2]Holick MF,Binkley NC,Bischoff-Ferrari HA,et al.Evaluation, treatment,and prevention of vitamin D deficiency:an Endocrine Society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab,2011, 96(7):1911-1930.

[3]Korytnaya E,Rao NG,Mayrin JV.An unusual case of hypercalcemia associated with graves'disease and vitamin d deficiency[J]. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes,2011,4:25-28.

[4]Parker KI,Loftley A,Charles C,et al.A case of apathetic thyroid storm with resultant hyperthyroidism-induced hypercalcemia[J]. Am J Med Sci,2013,346(4):338-340.

[5]梁曉萍,文錦麗,周文英,等.甲亢患者骨密度、骨代謝指標及維生素D受體的變化[J].中華內分泌代謝雜志,2004,20(2):127-128.

[6]劉云濤,陳 兵.以高鈣為突出表現的甲亢1例[J].第三軍醫大學學報,2010,32(22):2412,2416.

[7]Harinarayan CV.Thyroid bone disease[J].Indian J Med Res,2012, 135(1):9-11.

[8]Park SE,Cho MA,Kim SH,et al.The adaptation and relationship of FGF-23 to changes in mineral metabolism in Graves'disease[J]. Clin Endocrinol(Oxf),2007,66(6):854-858.

[9]Jyotsna VP,Sahoo A,Ksh SA,et al.Bone mineral density in patients of Graves disease pre-&post-treatment in a predominantly vitamin D deficient population[J].Indian J Med Res,2012,135(1):36-41.

[10]李兆寰,征革凡,伍銳敏,等.甲狀腺功能亢進癥患者的骨密度改變[J].中華內分泌代謝雜志,1992,8(1):11-13.

[11]苗 巍,馬 潔,郭 銳,等.血清25羥-維生素D與格雷夫斯病相關性研究[J].中國實用內科雜志,2013,33(5):394-395.

Changes of bone metabolic indexes in patients with hyperthyroidism.

WANG Zhuan-suo,WU Yue-ping,SONG Qin-hua.Department of Endocrinology,the Affiliated Hospital of Hainan Medical College,Haikou 570102,Hainan, CHINA

ObjectiveTo observe the changes of the serum calcium,phosphorus,alkaline phosphatase,plasma 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone in patients with hyperthyroidism,and to evaluate the influence of these indexes on bone metabolism.MethodsA total of 109 patients with hyperthyroidism were enrolled into the hyperthyroidism group,and 91 healthy individuals were included in the control group.Electrochemical luminescence was used to evaluate the levels of plasma 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone in both groups.And serum calcium,phosphorus and alkaline phosphatase in the two groups were measured by biochemistry methods.ResultsThe levels of plasma 25-hydroxyvitamin D,serum calcium,phosphorus and alkaline phosphatase in hyperthyroidism group were higher than those in control group,and the plasma parathyroid hormone in hyperthyroidism group was lower than that in the control group.The differences were statistically significant(P＜0.05).In the hyperthyroidism group, there were respectively 30 cases(27.5%),37 cases(33.9%),and 42 cases(38.5%)of patients with Vitamin D deficiency,insufficiency and sufficiency,while in the control group,there were respectively 54 cases(59.3%),31 cases (34.1%),and 6 cases(6.6%)of persons with Vitamin D deficiency,insufficiency and sufficiency.The Spearman analysis showed that the plasma 25-hydroxyvitamin D was negatively correlated with plasma parathyroid hormone in the hyperthyroidism group(r=-0.323,P=0.001).ConclusionBone turnover in patients with hyperthyroidism is accelerated.The increased plasma 25-hydroxyvitamin D in patients with hyperthyroidism may be related to reduced 1-α-hydroxylase activity secondary to hypercalcemia,reduced plasma PTH and hyperphosphatemia.The influence of vitamin D deficiency on bone metabolism in hyperthyroidism is limited.

Hyperthyroidism;Parathyroid hormone;25-hydroxyvitamin D

R581.1

A

1003—6350（2015）03—0383—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.03.0137

2014-08-06)

海南省高等學校科學研究項目（編號：Hjkj2011-27）

王轉鎖。E-mail：34024734@qq.com