“看清”活生生的生物分子

白石

1665年，羅伯特·胡克用自制的光學顯微鏡發現了生命的基本組成單位——細胞。從此，顯微鏡讓人們的視野可以拓展到肉眼看不到的微小世界。獲得2014年諾貝爾化學獎的3位科學家用超分辨率顯微鏡把這個微小世界更神奇地展現出來。

光波的限制

早在公元前1世紀，人們就已發現通過球形透明物體去觀察微小物體時可以使其放大成像。1665年前后，英國生物學家胡克發明了類似現代的顯微鏡，并通過它看到了軟木中網格狀的結構，胡克稱之為細胞。這是人類歷史上最偉大的發現之一，大大推動了生物學的發展。

自從顯微鏡發明以來，科學家就不斷對它進行改進，期待獲得更大的放大倍數和更高的分辨精度，這樣就能透過細胞膜而看到細胞內部的構造。1873年，德國顯微鏡學家恩斯特·阿貝通過計算發現，由于光波相互干擾的原因，光學顯微鏡不能無限度地放大微小物質，最多只能“看到”光波波長一半的物質，即尺寸不小于200納米的物質。這就是有名的“阿貝原則”，200納米也被稱為光學顯微鏡的“繞射極限”。

“阿貝原則”公布之后，科學家感到十分沮喪，因為分子和原子的尺寸大多在200納米以下。也就是說，光學顯微鏡似乎難以“看到”分子和原子所活動的納米世界了。

可是，現代科學研究越來越多地從分子和原子的層面來揭示物質變化規律，光學顯微鏡逐漸被冷落，能“看清”納米世界的電子顯微鏡開始炙手可熱。要知道，它們可以看到最小尺寸為0.2納米的原子，是光學顯微鏡精度的1 000倍！

讓分子發光

難道光學顯微鏡真的就成了“過氣明星”嗎？很快，分子生物學的發展給予了光學顯微鏡新的機遇。

分子生物學家發現，在物理學和化學研究中得心應手的電子顯微鏡，到了分子生物學研究中就有些“水土不服”了。因為電子顯微鏡不能研究活物，它們必須把細胞“殘忍地殺死”后才能進行觀察。這樣一來，生物學家就難以研究分子在活細胞中的正常活動。

于是，生物學家就得重新考慮如何研制出精度超越200納米的光學顯微鏡。可是，怎么才能突破“阿貝原則”呢？

被逼無奈，就要換種思路。新思路還真被科學家找到了，那就是不再用外來的光源觀察細胞，而是讓細胞中的分子發出熒光來觀察它們。因此，目前生物學家所用的超分辨率顯微鏡也叫熒光顯微鏡。

如何讓細胞中的分子發出熒光呢？德國科學家赫爾發明了熒光手電。他先利用成熟的分子染色技術給細胞注射熒光物質，熒光物質像染料一樣沾染到細胞中的生物大分子上，然后利用熒光手電發出極細的激光束照射生物大分子，大分子上的熒光物質被激發而發出熒光，就像是生物大分子本身發光一樣。

突破極限

可是，問題總是不斷出現。讓大分子發光就像在漆黑的夜晚，閃亮的燈泡可以一眼看得到，可是如果夜晚遠處有一大片燈，甚至有一座明亮的城市，我們就很難分辨其中的一盞燈，這是因為光線相互干擾，“阿貝原則”又起作用了。這又該怎么辦呢？

赫爾想辦法消除光線干擾。他改進熒光手電，讓它可以發出一束激光讓生物分子發光，再用另一束激光消除其他熒光，通過兩束激光交替掃描細胞，就可以“看清”生物中的大分子了。

美國科學家莫納和貝齊格進一步想出了辦法，消除或濾掉細胞中多余的熒光，結果顯微鏡居然成功地“看到”單個的生物分子。這種顯微鏡被稱為單分子熒光顯微鏡。

活生生的納米世界

在電子顯微鏡時代，納米世界就像沙漠一樣一片死寂，其中的所有物質靜靜地躺在那里。然而，超分辨率光學顯微鏡讓我們可以看到活生生的納米世界，所有的生物分子按照它們原本的“生活方式”繼續活動，就像顯微鏡、熒光染料、激光這些東西不存在一樣。

有了超分辨率光學顯微鏡，科學家就可以從分子層面看到生命生老病死所帶來的變化，為研究疾病機理和開發藥物提供了一個新的視野。

隨著超分辨率光學顯微鏡的推廣和應用，未來醫學專家可以對我們的健康進行“精細”護理和治療。他們可以發現我們身體中哪些細胞哪些分子出了問題，然后有針對性地在這個地方施放藥物，這樣不僅可以治療疾病，還可以最大限度保護健康的細胞和組織不受到藥物的傷害。