經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術后胰腺炎的預防現(xiàn)狀

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經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術后胰腺炎的預防現(xiàn)狀

王菲，姜勝瑩，劉科霞

[作者單位]061001 河北 滄州，滄州醫(yī)學高等專科學校外科教研室(王菲)；061001 河北 滄州，滄州市中心醫(yī)院普通外科內(nèi)鏡室(姜勝瑩、劉科霞)

[關鍵詞]胰膽管造影術,內(nèi)窺鏡逆行；胰腺炎；綜合預防

經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(endoscopic retrogradecholangio pancreatography, ERCP)是膽胰疾病重要的診療方法，作為一種有創(chuàng)操作，術后并發(fā)癥難以避免，以ERCP術后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis， PEP)最常見且最嚴重，其發(fā)生率為1%～10%，在高危人群為30%～40%[1]，國內(nèi)大樣本、多中心報道為4.31%[2]。大量研究表明，PEP的發(fā)生主要與患者自身情況、術中操作及術者技術水平有關。針對以上方面，預防PEP主要是技術預防和藥物預防，現(xiàn)將預防措施綜述如下。

1技術預防

ERCP是在內(nèi)鏡下經(jīng)十二指腸乳頭插管并注入造影劑，逆行顯示胰膽管的技術，在此基礎上，還可行十二指腸乳頭括約肌切開術(EST)、鼻膽管引流術(ENBD)、塑料/金屬支架引流術(ERBD/EMBE)、乳頭氣囊擴張(EPBD)、網(wǎng)籃/球囊取石等治療。操作中各種機械性、化學性損傷可致乳頭水腫，膽汁、胰液排放不暢、逆流入胰管、激活胰酶，加之腸道細菌被帶入胰管，引起PEP。反復插管/顯影、乳頭括約肌切開/預切開、球囊擴張、Oddi括約肌測壓、非預防性放置胰管支架是PEP發(fā)生的危險因素[2-4]，因此提高術者技術水平和改進操作技術是預防PEP的重要措施。

1.1術者水平術者技術不熟練或術中處理突發(fā)事件經(jīng)驗不足，會導致反復插管，加重對乳頭的損傷，增加PEP發(fā)生率。2008年Kapral等[5]研究發(fā)現(xiàn)，每年進行50例以上ERCP操作者PEP發(fā)生率明顯低于50例以下者。2010年ERCP診治指南中也提出開展ERCP技術需操作者每年完成不少于100例次[4]。因此術者應多進行ERCP操作，總結實踐經(jīng)驗，不斷提高綜合技術水平，降低PEP發(fā)生率。

1.2導絲引導下插管在行乳頭括約肌切開、取石、造影或置入支架時可借助導絲引導，根據(jù)導絲引導方法分為單導絲法和雙導絲法。單導絲法是將導絲先置入膽管,再在導絲引導下將導管插入膽管。雙導絲法則是先置入胰管導絲,將壺腹部拉直，再置入膽管導絲并插管，主要用于困難插管患者。一項meta分析顯示，經(jīng)導絲引導插管，在提高插管率的同時降低了PEP發(fā)生率[6]。在導絲插入方法方面的研究發(fā)現(xiàn)，導絲超選膽管插入法較乳頭直接插入法在提高插管率、降低PEP方面都有著優(yōu)勢[7]，臨床可作為首選插管方法。Hisa等[8]報道,利用雙腔導管和胰管導絲引導插管,不僅減少了造影劑用量，還降低了PEP的發(fā)病率，但雙導絲法操作難度系數(shù)大，使用者應具備相應的技術水平。

1.3限制性注入造影劑操作中為明確病變性質(zhì)、部位以及評估治療后效果需要在膽管或胰管內(nèi)注入造影劑，顯影用量一般胰管為2～4 ml，膽管為5～15 ml，推注速度為0.2～0.6 ml/s,如大量、快速、反復注入,會造成胰管內(nèi)壓力驟然升高,胰液反流至胰腺實質(zhì),激活胰酶，引起PEP。因此操作中醫(yī)師如能在透視下對疾病進行判斷，可不做或少做造影，如胰管沒有顯影必要可選擇性膽管插入后僅行膽管顯影，且造影劑推注要限量、低速。研究證實限制性注入造影劑可預防PEP[9]。

1.4鼻膽/胰管引流鼻膽/胰管引流是將導管留置于肝左右管、膽總管或胰管內(nèi)，另一端經(jīng)十二指腸、胃、食管、咽并從鼻孔引出體外，可保證胰膽管流出道通暢的同時將膽汁、胰液、造影劑引流到體外，防止胰膽管內(nèi)高壓和胰酶激活，減少PEP的發(fā)生。楊文斌等[10]將術后放置鼻膽管引流的68例和術后不放置鼻膽管引流的51例比較，不引流組9例并發(fā)PEP，而引流組僅1例并發(fā)PEP，差異有統(tǒng)計學意義。另一項研究[11]也得出了相同的結論。陳徐艱等[12]發(fā)現(xiàn)，在高危人群中留置鼻胰管PEP的發(fā)生率(6.7%)明顯低于未留置鼻胰管組(29.3%)。國內(nèi)多數(shù)研究認為，鼻膽/胰管引流可有效降低PEP的發(fā)生率，應在臨床廣泛應用，尤其是PEP高危人群。

1.5放置胰管支架乳頭水腫、括約肌痙攣使胰液排出受阻，預防性留置胰管支架可保證胰液引流通暢，減少酶和底物的反應，改善全身炎性反應，減少PEP發(fā)生。兩項前瞻性研究[13-14]和錢東等[15]的臨床分析報告均顯示在PEP高危人群預防性放置胰管支架能降低PEP的發(fā)生率。放置胰管支架是預防PEP的一種確切有效措施[16-17]，但胰管支架置入難度大，一旦失敗，PEP的發(fā)生率可高達66.7%[18]。臨床醫(yī)師應該根據(jù)自己的經(jīng)驗、技術水平和病情需要決定是否在ERCP術后置入胰管支架。

2藥物預防

PEP發(fā)生主要與多種原因引起的乳頭痙攣水腫、細菌逆行感染、胰管內(nèi)高壓、胰酶激活及瀑布式炎性反應有關。針對上述方面，預防性用藥成為預防PEP又一重要措施。

2.1生長抑素及類似物此類藥物可直接抑制胰液、胰酶的分泌，間接抑制縮膽囊素-胰酶泌素的分泌，松弛Oddi括約肌，促進胰液排放，降低胰管內(nèi)壓力，對胰腺實質(zhì)細胞膜有直接保護作用，同時還能調(diào)節(jié)細胞因子級聯(lián)反應，減少PEP發(fā)生和減輕炎癥程度。隨機對照試驗結果證明無論是靜脈注射還是持續(xù)泵注生長抑素均能有效降低PEP的發(fā)生率[19-20]。郭漢斌等[11，13]報道，在ERCP術前0.5 h開始給予3 mg生長抑素持續(xù)12 h，對預防PEP及高淀粉酶血癥有較好的作用，與同期行鼻膽管引流或預防性胰管支架置入者相比，效果無統(tǒng)計學差異，但更經(jīng)濟。薈萃分析也表明應用生長抑素確實是預防PEP發(fā)生的有效措施[21]。Zhang等[22]薈萃分析顯示，奧曲肽(>0.5 mg)能預防PEP。近期研究發(fā)現(xiàn)，術前30 min和24 h內(nèi)給予皮下注射奧曲肽預防PEP能收到確切的效果[23]，而Bai等[24]的薈萃分析卻認為奧曲肽不能預防PEP。多數(shù)研究證實，無論是生長抑素還是奧曲肽，只有大劑量、長時間應用才能取得較好的預防效果。但對所有擬行ERCP患者均預防性應用將造成過度用藥，因此臨床上可對高危人群選擇性應用。

2.2胰酶抑制劑該類藥對胰蛋白酶、ɑ-糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、纖溶酶均有抑制作用，能穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，清除氧自由基及抑制炎性介質(zhì)釋放。早在1996年就有報道ERCP術前30～90 min及術后12 h應用加貝酯，可顯著降低PEP的發(fā)生率[25]。近期meta分析認為該類藥物有很好的應用前景[26]。烏司他丁也是臨床常用的酶抑制劑，Chen等[27]研究證明術前靜脈給予烏司他丁(>150 000 U)可有效預防PEP。有人提出胰管內(nèi)給藥方法，動物實驗顯示胰管內(nèi)注射烏司他丁可減輕ERCP術后胰腺損傷[28]。蘇東星等[29]將靜脈滴注烏司他丁、造影劑中加入烏司他丁和導絲引導下插管進行對比，發(fā)現(xiàn)造影劑中加入烏司他丁預防PEP效果更顯著，且在減輕腹脹、腹痛，縮短住院時間和減少住院費用方面也有一定優(yōu)勢。而另一項meta分析卻認為烏司他丁沒有預防作用[30]。對其預防作用尚需同質(zhì)性、大樣本、多中心試驗進一步檢驗。

2.3非甾體類抗炎藥(NSAIDs)NSAIDs類藥物為PLA2抑制劑，能阻斷炎癥級聯(lián)反應，阻止PEP發(fā)生、發(fā)展，近年來關于NSAIDs預防PEP的有效性逐漸被人重視，2010年歐洲胃腸內(nèi)鏡協(xié)會做出指南：雙氯芬酸或吲哚美辛100 mg可以有效預防PEP的發(fā)生，建議ERCP術前或術后常規(guī)直腸給藥(建議A級)[31]。兩項meta分析均顯示，吲哚美辛栓可降低PEP的發(fā)生率，且無藥物相關不良反應發(fā)生[32-33]。有研究報道，術前經(jīng)直腸給予吲哚美辛可有效降低PEP的發(fā)生，與奧曲肽相比，雖然效果沒有顯著差異，但其價格低廉，用藥方便，不良反應小，有較好的性價比，建議在PEP高危人群中選擇性使用[34]。

2.4硝酸甘油硝酸甘油可松弛Oddi括約肌，保持膽胰管通暢，降低膽道、胰管內(nèi)壓力。杜松濤等[35]研究顯示術前30 min給予硝酸甘油10 mg舌下含服可降低ERCP術后高淀粉酶血癥及急性胰腺炎的發(fā)生率。陳小微等[36]報道，舌下含服硝酸甘油片能降低PEP發(fā)生風險率，比透皮貼劑組效果好；而透皮貼劑和其他劑型的效果均不肯定，原因可能與各劑型納入的相關研究尚少,入選例數(shù)有限有關。預防性用藥應該考慮費用-效益問題，硝酸甘油價廉、使用方便，如效果確切可在臨床廣泛應用。

2.5中藥中醫(yī)認為PEP是由于創(chuàng)傷致病邪阻滯津管,肝膽氣滯,化熱傳脾；胃失和降,脾失運化,濕從內(nèi)生,濕阻熱蒸,濕熱阻于脾胃而呈脾胃濕熱或脾胃實熱之候。治宜疏肝利膽、通里攻下、清熱利濕[37]。單連云等[38]觀察了柴芍承氣湯預防138例膽總管結石患者PEP效果的隨機試驗，預防組中PEP的發(fā)生率(1%)較對照組(5%)低，且有統(tǒng)計學差異。另兩項應用復方大承氣湯聯(lián)合靜脈滴注參麥預防PEP的研究[39-40]，均采用大黃為主藥，輔以參麥控制炎癥，收到了良好效果，同時減輕了患者痛苦和經(jīng)濟負擔。劉存根等[41]研究顯示清胰湯能明顯降低PEP和高淀粉酶血癥的發(fā)生率。高文艷等[42]采用中藥穴位外敷離子導入法預防PEP，方中黃芩可抑制炎性介質(zhì)表達保護胰腺，梔子苦寒,利于膽汁、胰液的排泄，輔以冰片,促進藥物透皮吸收。外敷于中脘胰腺穴，能有效緩解術后腹痛和促進血清淀粉酶恢復。因大多數(shù)研究中患者都在術前或術后常規(guī)應用了生長抑素、烏司他丁或奧曲肽等藥物，所以中藥成分的預防作用有待進一步觀察。

2.6聯(lián)合用藥在應用某一種藥物預防PEP的發(fā)生，卻沒有收到明顯效果的情況下，有學者觀察了聯(lián)合用藥的預防效果，其中以生長抑素或奧曲肽聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑最多。有研究報道，生長抑素聯(lián)合泮托拉唑可明顯減少PEP的發(fā)生[43]。侯波等[44]觀察了聯(lián)合應用奧曲肽和埃索美拉唑預防PEP的療效，結果發(fā)現(xiàn)PEP發(fā)生率試驗組(2.6%)明顯低于對照組(10.0%),且差異有統(tǒng)計學意義。術后給予聯(lián)合應用奧曲肽和泮托拉唑預防PEP的隨機試驗[45]也得到了肯定結論。鄭鵬飛等[46]回顧性分析了醋酸奧曲肽聯(lián)合蘭索拉唑預防PEP的效果，結果43例中只有2例并發(fā)PEP。質(zhì)子泵抑制劑能間接抑制H+-K+-ATP酶，進而抑制胃酸分泌，減少胰液、胰酶分泌，與生長抑素類藥物共同作用，降低了PEP發(fā)生的風險，二者均為臨床常用藥物，不良反應少，因此可在臨床進一步觀察其效果，為臨床預防性用藥提供新的方法。

3患者自身情況預防

PEP的發(fā)生與患者的自身情況有關，其高危因素主要包括下述幾種情況：①年齡。<60歲者PEP發(fā)生率明顯高于>60歲者[2]，可能與中青年胰腺分泌功能較老年更旺盛有關，ERCP術后更容易出現(xiàn)胰管內(nèi)高壓。②女性。女性PEP的發(fā)生率高于男性[2]，但也有學者認為其成為高危因素主要是由于女性為Oddi括約肌功能障礙(SOD)的好發(fā)人群[47]。③SOD。可能與括約肌狹窄或痙攣所導致的胰管引流不暢有關[48]。④既往有胰腺炎病史。可能與胰腺長期分泌不暢所致的胰腺萎縮和實質(zhì)受損有關[49]。⑤膽管無擴張。膽總管直徑≤1 cm者PEP發(fā)生率明顯高于直徑>1 cm者，這與膽道較小的管腔容積難以緩沖造影劑或膽汁胰液所引起的高壓有關。⑥膽胰管解剖變異。膽胰管合流異常是PEP的另一危險因素，可能與膽管直接開口于胰管、共同通道過長，括約肌不能調(diào)控整個通道，造成膽胰合流部血流動力學發(fā)生紊亂，共同通道壓力增加，達到一定程度后，膽汁進入胰管，激活胰酶，誘發(fā)PEP。因此，根據(jù)上述情況，醫(yī)師應在術前借助超聲、CT等檢查明確診斷，做好術前預防，即使術前不能確診，術中一旦發(fā)現(xiàn)應及時應用藥物預防或改變操作方法，防止PEP發(fā)生。

綜上所述，PEP是多因素協(xié)同作用的結果，目前雖已取得了一定的預防效果，但仍需繼續(xù)研究。行ERCP術前應充分了解患者病情，全面評估，嚴格掌握適應證，做好心理準備，操作器械亦應嚴格消毒，預防醫(yī)源性感染；操作中盡量避免反復插管與顯影、減少對胰管開口處組織的損傷，對高危人群術后可留置鼻膽/胰管、胰管支架防止膽汁反流、保證胰液排放通暢；操作者應積極學習和總結實踐經(jīng)驗，提高插管成功率，減少不必要的損傷；對高危人群及時預防性應用生長抑素或蛋白酶抑制劑。此外，對合并多項PEP危險因素的患者，行ERCP時應慎重。

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(收稿時間：2015-01-06修回時間：2015-01-31)

[DOI]10.3969/j.issn.2095-140X.2015.05.030

[文獻標志碼][中國圖書資料分類號]R816.5；R576A

[文章編號]2095-140X(2015)05-0105-05

[通訊作者]劉科霞，E-mail:693273734@qq.com