基于炎癥反應的中醫藥干預支架內再狹窄的思考*

★ 鄒國輝 黃小燕 曹浪 李菲 鄧常清＊＊＊ (.湖南中醫藥大學中西醫結合學院 長沙408;.江西中醫藥大學附屬醫院心內科 南昌330006)

經皮冠狀動脈介入治療(PCI)是冠心病治療領域的重大突破。但介入治療潛在的諸多問題，如支架內再狹窄(ISR)就是目前制約介入治療遠期發展的重要因素，也是諸多臨床醫師和研究學者充分關注的課題。現代諸多根據介入治療相關的并發癥及其機制研究證實，炎癥反應是血管內再狹窄發生的核心機制之一，且作為主要研究因素備受關注。因此，我們推論，從抗炎的角度篩選有效中藥對炎癥反應網絡中的一些關鍵因素進行有效干預，可達到連鎖反應的效果，被認為可能是PCI術后ISR治療的有效途徑。但就目前針對抗炎治療的有效西藥與技術的開發研制依舊不盡如人意，所以研究者將目光轉向了具有多靶點治療，可根據病因辨證論治的中醫藥研究，爭取開創PCI術后ISR治療的新局面。中醫藥對PCI及其術后ISR的研究較晚，現代中醫學將PCI術后ISR主要歸入“胸痹、心痛”范疇論治。諸多研究揭示PCI術后再狹窄機理的中醫證素要點、中醫藥治療的作用機制及有效方藥，顯示中醫藥治療干預ISR的廣闊前景。

1 中醫學病因病機認識

支架內再狹窄，中醫學認為其病位在心之脈絡，PCI術后炎癥反應類似于中醫“毒邪侵襲”概念，因毒邪致氣機功能失調，臟腑虛損，形成痰凝血瘀之癥。毒邪、痰濁、血瘀相互為用，損壞脈管，血脈凝痹，而至狹窄，屬本虛標實之證。

1.1 毒邪學說 毒邪致胸痹病的內容早在內經中就有記載。現代研究證實，毒邪與炎癥密切相關。血管再狹窄過程中炎癥瀑布級聯反應等同于毒邪致病反應。從中醫學的角度來講，毒有蘊積不解，遷延難愈的特點，或兼夾瘀血、痰飲、積滯等病理產物，凝聚作用于脈道，致脈道不利，血脈凝痹，而至狹窄，損傷臟腑導致病情加重。

這就是血管再狹窄的中醫證候動態演變規律。我們認為，“毒瘀互結”是血管再狹窄的中醫發病關鍵，毒瘀搏擊于脈絡，絡脈瘀阻，影響氣血運行，發生胸痹心痛［1］。

1.2 血瘀學說 PCI術后ISR的中醫藥研究始于上世紀90年代。陳可冀院士認為PCI術后ISR在中醫學屬“血瘀證”范疇，如胸痹心痛證型中“心脈痹阻”“心脈不通”，病機是機械性、外源性損傷血管內膜所致瘀血阻滯于血脈。因此，血瘀乃PCI術后ISR最基本的病機。同時，機械性、外源性損傷血管內膜也致炎癥反應，釋放炎癥因子，由于炎癥因子釋放會致毒，進而影響臟腑氣機功能失調，血滯聚集血脈而為瘀。因此，血脈瘀阻貫穿于胸痹心痛發生發展的全過程，宜采用活血化瘀法“通絡”治療，預防再狹窄。徐浩等［2］認為血瘀程度與冠脈病變復雜程度呈正相關性，指出血瘀證是影響ISR發生與否的重要因素。因此，血瘀學說為中醫藥防治ISR開辟了一個新視角。

1.3 痰瘀學說 再狹窄是中醫學“脈絡瘀阻”概念，支架損傷血管，造成內膜增生又類比中醫“痰”的概念，故ISR的發生發展就是中醫痰瘀互結動態演變的證候疾病。該類疾病一般病程較長，痰、瘀、毒日久釀成痰濁、痰瘀、毒濁、瘀濁、毒瘀，可損壞脈管，血脈凝痹，形成狹窄，尤其當三者相互膠結、相互為用，脈管壅塞更為突出，對脈管的影響進一步加劇，最終導致再狹窄的發生。痰濁、瘀血常常是相兼為病，交互為患，致病情纏綿難愈。“瘀血既久，化為痰水”是古人對痰瘀互結為患的高度概括。現代研究證實痰瘀互結是炎癥的基本病理特征。張文高等［3］認為“氣陰兩虛、血瘀痰阻”是心痛與PCI術后ISR二者共有病機，而PCI術后ISR患者常表現為胸悶、心悸的血瘀征象，舌質暗紅，苔膩等痰瘀互結征象。痰濁、血瘀等病理特點在冠心病及其并發癥病程中越來受到重視，成為不可忽視的因素。因此，臨床應確立“益氣養陰、活血祛瘀、化痰通脈”為基本法則治療支架內再狹窄。

2 中醫藥辨證治療

痰瘀、毒邪參與了冠心病PCI術后再狹窄的炎癥反應進程，因此清熱解毒、祛瘀化痰始終貫穿于防治再狹窄之中。

2.1 從毒、瘀論治 ISR是“毒瘀互結于內”所致，是為毒邪致病，脈絡瘀阻。PCI術后機械性損傷血管致內膜增生的病理反應與胸痹心痛的“心脈痹阻”證型，在病機認識上有異曲同工之妙，皆屬于“瘀血”所致。治療應以“內生毒邪”或稱之為“炎癥反應”為切入點，確立解毒活血為法則，揭示中藥干預PCI術后炎癥反應網絡的作用機制，從而達到防治IRS的目的。諸多研究證實解毒活血法防治IRS的有效性。學者運用由大蒜、水蛭、大黃組成的安替瑞絲方治療PCI術后患者，發現該藥能顯著改善患者心絞痛癥狀，降低復發率，進一步提示該藥可作用于再狹窄的發生［4］。ISR乃綜合因素作用為患，但瘀血形成致脈絡阻滯被認為是絡病形成的病理基礎，因此活血化瘀應貫穿于IRS治療全過程。以中醫學“血瘀理論”“絡病理論”為基礎，對PCI術后ISR的發病機制及中醫藥干預等問題加以探討，突顯中醫藥標本兼治、辨證論治的優勢所在。徐浩等［2］提出ISR的形成與血瘀證有密切關系，主張以活血化瘀治療，并探討了血府逐瘀湯及芎芍膠囊防治ISR的有效性。我們在臨床中發現，對瘀血的調理治療，已經取得較為確切的療效，比如通心絡膠囊、銀杏葉滴丸等，有的病人一周即緩解，而瘀血較重者，堅持服用較長時間亦可緩解。可見，從瘀論治冠心病具有較為重要的臨床意義。

2.2 從痰論治 “胸痹”屬于本虛標實之證，臟腑虛損為本，痰濁血瘀為標。支架術后疾病的產生實為邪氣侵襲臟腑，致津液氣血運行受阻，痰瘀互結于脈道所致。之所以發生再狹窄，是因為邪實正虛不能徹底清除病理產物，而致痰瘀痹阻心絡，故其治療根本應為“祛邪”，邪去則正安。故建立“益氣活血、化痰通脈”為法則治療PCI術后ISR。丁邦晗等［5］研究發現再狹窄患者的痰濁證候較無再狹窄患者明顯，提示津液凝聚、痰濁為患可能是中醫認識PCI術后ISR的關鍵病機。我們在臨床中運用祛痰法，如用溫膽湯或導痰湯加減運用于臨床，收到一定效果。但需要指出的是，祛痰療程比較長，往往需要一月甚至兩、三個月的時間，需要與患者耐心溝通，提高依從性。

2.3 從虛、瘀論治 PCI術影響機體內環境，損傷血管，臟腑虛損為患，影響氣血津液運行，加之“瘀血不去，新血不生”，進一步加重血瘀，導致管腔狹窄加劇。結合眾多學者研究分析，我們認為，“氣虛血瘀”是大多數PCI術后ISR發生發展的病機演變關鍵。聶恒浩等［6］通過中醫對ISR的病因病機分析，結合益氣活血化瘀的中藥預防冠脈成形術后再狹窄的實驗及臨床研究，總結了中藥在預防再狹窄方面，具有抑制血小板聚集、防止血栓形成、減輕血管重塑的作用。因氣虛血瘀致PCI術ISR產生，我們提出治療以活血化瘀為主，輔以扶正。中醫藥治療通過多途徑、多靶點的整合作用而起效，所以采用中醫藥預防冠脈成形術后再狹窄具有很大優勢。我們在臨床中觀察到氣虛與血瘀往往相互為患，益氣活血中藥在臨床中頗有良效。如生黃芪補氣升陽而不滯，川芎活血行氣，乃“血中氣藥”，丹參活血化瘀，有“一味丹參散，功同四物湯”之說等。

2.4 從虛、熱、毒、瘀論治 《素同·陰陽應象大論》曰:治病必求于本。正確認識虛、瘀、熱、毒證候要素在ISR發生發展過程中的作用，完善和豐富病機理論，兼顧標本，辨明緩急，提高臨床療效，有助于防治再狹窄。臨床中觀察到炎癥反應以熱毒、痰瘀等形式貫穿于PCI術后再狹窄的發生發展過程中，胸痹為本虛標實之證，不可一味攻伐，治療中應辨明邪正虛實，標本兼治。臨床實踐中，應處理好補虛與祛邪的關系，使補而不滯，解毒邪、祛痰瘀而不傷正，使脈道通暢，改善再狹窄狀態。PCI術后ISR病因病機同時伴見虛、瘀、熱、毒者，應標本兼治，確立“扶正祛邪”治則。結合相關研究，我們推論ISR是以正氣虛弱，毒瘀阻絡為主要病理特點的病變，可確立益氣活血解毒法為治療本病的主要方法。臨床中依據患者PCI術后時間分階段治療:首先在PCI術后0～3個月中，主要針對PCI術后血管內膜損傷而引起早期(急性及亞急性)血栓形成及局部炎性因子活躍，炎癥反應較劇烈等機理，綜合本虛標實的病機因素，治以清熱解毒、涼血活血;其次在PCI術后3個月以上，主要針對慢性炎癥所致內膜增生及再狹窄，考慮患者正氣不足等本虛體征開始出現，治則予以益氣活血、清熱涼血為大法。解毒活血法防治血管再狹窄的作用受到了廣泛關注。研究認為立活血化瘀、清熱解毒為法，對中醫藥干預炎癥反應、預防治療ISR疾病的機理具有一定的研究價值。通過學習以上文獻，我們以“毒瘀互結”是血管再狹窄的主要病機為指導，運用自擬的解毒活血方治療冠心病介入后心絞痛患者獲得比較肯定的療效，改善了一些患者支架術后臨床不適癥狀，大大緩解了患者的身體痛苦和心理壓力。

3 現代醫學作用機理研究及中醫藥干預措施

3.1 抑制血管平滑肌細胞增殖 血管平滑肌細胞(VSMC)增殖和移行是ISR產生的關鍵環節，是血管新生的主要因素。支架引起血管內膜損傷，引發初始炎癥反應，VSMC遷移和增殖，從而引起血管內膜增生，形成再狹窄。炎癥表達亢進，激活、毒害組織細胞，加之異物的存在，對血管壁反復、持續的慢性刺激，形成慢性炎癥，即非可控炎癥。

我們推論，對炎癥因子的表達進行有效的介導，調節炎癥因子釋放，從而抑制VSMC增殖和移行，是減少PCI術后ISR發生的有效途徑，而中藥能干預VSMC增殖過程中參與的諸多因素，如直接抑制VSMC增殖、對細胞因子和生長因子的調節及抗凝作用等等。吳露等［7］研究證明使用補陽還五湯提取物可顯著抑制VSMC增殖，主要表現為抑制炎癥細胞的粘附和遷移趨化性能。血府逐瘀湯具有活血化瘀、養血通絡功效，能改善微循環、舒張血管、調節凝血和抗凝系統、防止血栓形成及抑制結締組織增生等作用，可直接抑制VSMC的增殖。內皮細胞損傷是ISR的始動因素，由此所造成的一系列的病理變化均能導致VSMC增殖移行。研究證實［8］絞股藍總皂甙通過促進內皮細胞(EC)合成(釋放)一氧化氮(NO)抑制VSMC增殖。活血化瘀藥的抗凝作用影響多個環節，如丹參、益母草對凝血過程中凝血活酶的形成、纖維蛋白的形成均有作用。

3.2 抑制炎癥級聯反應 PCI術中支架植入后立即引起機體代償反應，即局部炎癥反應。研究表明支架植入后10～15 min，在其局部血管可以觀察到白細胞募集［9］，白細胞、血小板和被損傷的冠狀動脈內皮細胞可發生一系列功能和結構改變，隨后導致局部炎癥產生，細胞表面多種炎癥因子活躍，炎性標記物升高，可作為啟動炎癥瀑布的早期標志物，隨即可誘發全身的炎癥反應，使得炎癥效應進一步擴大。包括初始性和繼發性炎癥反應，類似中醫證候演變的動態變化。

我們推論，從抗炎的角度篩選有效中藥對炎癥反應網絡如誘因、介質、粘附因子等進行有效干預，達到連鎖反應的效果，可作為干預ISR疾病重要的切入點和具有較大潛力的研究方向之一。研究證實具有活血化瘀、清熱解毒功效的中藥復方對炎癥反應有一定作用;研究也證實四妙勇安湯能抑制PCI術后炎癥反應，對于急性冠脈綜合征有較好療效。毛麗娜［10］觀察三黃瀉心湯和二陳湯加減化裁而來的清熱解毒祛痰中藥(黃芩15g，黃連8g，半夏10g，陳皮10g，茯苓20g)治療冠心病療效，發現患者血脂及C-反應蛋白(CRP)水平明顯下降。同時，我們應對已經形成的病理斑塊進行藥物調控，預防進一步擴大造成相關破壞。

3.3 對抗炎性不良事件 冠狀動脈介入技術的產生使得我們重點關注解決冠心病管腔狹窄程度，一定意義上解決了血管狹窄及規定時間內的血管事件問題，但隨之而來的問題是，我們忽略了硬化的斑塊由原來的穩定狀態變成不穩定狀態，而造成急性心血管事件最重要的病理基礎恰恰是這種不穩定斑塊，我們也稱之為易損斑塊。其中炎癥反應與AS斑塊不穩定及斑塊破裂密切相關。就長遠效果來看，PCI無法阻斷動脈粥樣硬化的進展，進而減少心血管事件發生。另外臨床隨訪發現，支架術后數分鐘或數天內炎癥反應標志物持續升高的患者，發生心血管事件的風險更高。這一與炎性機制密切相關的不良事件的產生，值得我們深思并迫切要求我們尋求有效方法和措施進行干預。

中醫藥參與干預抗炎機制的發生，改善臨床癥狀，大大減輕病患的痛苦，提高生存質量。眾多關于中醫藥防治ISR的研究證實了臨床療效，凸顯了中醫藥治療的優勢。活血化瘀方藥已成為中醫藥治療冠心病最主要的方法，如和血中藥丹參、赤芍;活血中藥川芎、三七及破血中藥桃仁、酒大黃，具有調脂、擴冠、改善循環，從而達到穩定斑塊的作用。

研究領域有從“痰瘀蘊毒”［11］“熱毒”［12］論治急性心血管事件的報道。諸多研究也表明不同活血藥可作用于AS發生的不同環節，穩定斑塊作用亦有所差別，阻斷炎癥反應，減少事件發生，提示活血解毒藥可能具有潛在的“抗炎、穩定斑塊”的功效，體現了中醫藥治療的特色和優勢，也提醒我們如能結合“毒”“瘀”“痰”的發展演變規律，早期識別高危患者，進行有效的干預，對于防治急性心血管事件具有重要的現實意義。這也正是中醫學“未病先防”“既病防變”的優勢所在。

4 結語

盡管現代醫學介入技術的治療已經進入前所未有的境況，但其潛在的諸多問題嚴重影響了該項技術的遠期發展。中醫藥具有豐富的理論系統，對疾病發展過程講究辨證論治，個體差異化實施治療;單味中藥及其復方的不同配伍可以對PCI術后再狹窄進行有效地多靶點、多方位調節，可彌補西藥治療的不足，提高冠心病PCI術后患者的治療依從性，為中醫藥治療PCI術后再狹窄患者提供更多的循證依據，發揮中醫藥對PCI術后再狹窄治療的最大優勢。

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