二至丸藥理作用研究進展*

★ 鄒勇 左錚云 趙海梅 王馨 劉端勇 (.江西中醫藥大學0級碩士研究生 南昌0004;.江西中醫藥大學附屬醫院 南昌0006;.江西中醫藥大學基礎醫學院 南昌0004;4.江西中醫藥大學科技學院 南昌005)

二至丸出自清代汪昂的《醫方集解》，又名女貞丹，由女貞子、墨旱蓮等份組成，是平補肝腎之陰的經典方劑，隨證加減后不僅可廣泛地運用于臨床各科證屬肝腎陰虛的多種疾病的治療，而且由于其毒副作用極低，也常用于緩解各類亞健康癥狀，其藥理作用研究日益深入，涉及范圍廣泛。

1 保肝作用

有研究表明，二至丸及其有效組分具有明顯的保肝護肝作用。通過小鼠急性肝損傷或體外實驗發現，二至丸及其70%乙醇洗脫部位活性成分群(AIEP)、乙酸乙酯提取物(EAEP)、水提物(AEEP)和50%乙醇提取物(EFEP)都能降低肝谷丙轉氨酶(ALT)及谷草轉氨酶(AST)值，同時降低肝勻漿中丙二醛(MDA)含量和GSH-Px活性，增強超氧化物歧化酶(SOD)活性。由此說明，不僅二至丸整方具有良好的保肝護肝作用，而且其50%、70%乙醇洗脫部位、水提物、乙酸乙酯提取物都可能是其保肝護肝的活性效應部位，其可能的作用機制是提高肝細胞抗氧化能力，對抗細胞膜脂質過氧化，保持細胞結構和功能的完整性，從而達到拮抗損害保護肝臟的作用［1-3］。

2 抗肝纖維化作用

作為肝硬化早期病理基礎，肝纖維化是必經環節。尿激酶型纖溶酶原激活劑(uPA)、纖溶酶及基質金屬蛋白酶(MMP)構成的級聯反應與肝纖維化關系密切，uPA激活纖溶酶原轉變為纖溶酶，而纖溶酶在直接降解細胞外基質(extracellular matrix，ECM)的同時激活MMP，降解基質蛋白，從而抑制纖維化進程［4］。安德明等［4］采用膽管結扎法復制膽汁淤積性肝纖維化大鼠病理模型并用二至丸進行干預，結果表明二至丸可明顯減低肝纖維化大鼠血清ALT，AST，ALP及TBIL等肝功能水平，同時治療組大鼠肝組織中MMP-2、MMP-9水平及uPA表達顯著升高，表明二至丸對對肝纖維化具有的防護作用可能與通過上調uPA、MMP-2、MMP-9，從而調控uPA-纖溶酶-MMP級聯纖溶途徑有關。

3 增強免疫

免疫的主要目的在于“防御”，既排除外來病原微生物，又排除自身免疫復合物，其主要執行器官包括胸腺、脾臟、淋巴結、粘膜系統等，目前研究表明，二至丸調節免疫的功能主要與干預免疫執行器官的功能有關。王進進等［5-6］用二至丸治療環磷酰胺致免疫低下小鼠發現，在升高胸腺指數、脾指數同時，胸腺髓質生發中心明顯增多。姚干等［7］發現二至丸給藥干預后可明顯提高免疫力低下小鼠脾淋巴細胞的增殖能力、腹腔巨噬細胞的吞噬能力，以及白介素-1、白介素-2和白介素-12的水平，表明二至丸調節免疫平衡可能與其改善T淋巴細胞因子及其mRNA表達水平有關。結合早年發現女貞子、墨旱蓮系列提取物及其組合物可促進小鼠外周血、脾淋巴細胞增殖和腹腔巨噬細胞的吞噬功能。由此可以推斷二至丸調控免疫功能可能與改善胸腺、脾臟狀態、淋巴細胞和巨噬細胞有關，從而較好地恢復免疫力低下機體的非特異性和特異性免疫功能。

4 降血脂

血脂異常是很多疾病的發病基礎，調控血脂水平是當今醫療保健的主要任務之一，徐進文等［8］用加味二至丸高、低劑量治療卵巢切除所致更年期模型小鼠發現該小鼠血清甘油三酯水平、糖耐量曲線下面積及30、60、90min時間點血糖水平顯著降低，同時P65蛋白表達降低，提示加味二至丸可能通過降低脂肪組織胞核中P65蛋白的表達，從而起到降低血清甘油三酯水平并改善小鼠糖耐量的作用。

5 改善缺鐵性貧血

陳育等［9］發現加味二至丸能夠促進缺鐵性貧血模型大鼠對鐵的吸收利用，明顯提高模型大鼠紅細胞(Rbc)、血紅蛋白(Hb)、血清鐵蛋白(SF)及全血鐵含量，降低紅細胞內游離原(PEP)的作用。也有人發現［10］加味二至丸可提高缺鐵性貧血大鼠IL-2水平，降低IL-6表達，提示加味二至丸改善貧血狀態可能通過促進鐵的吸收和改善造血系統細胞因子分泌有關。

6 抗骨質疏松

骨質疏松癥屬于一種全身性骨骼系統疾病，主要表現為骨量減少、骨組織微觀結構退化，最終導致骨脆性增加和骨折危險性增加。程敏等［11］發現二至丸含藥血清能明顯增加大鼠原代成骨細胞ALP活性和礦化結節數量，表明二至丸具有良好的促進成骨細胞增殖、分化、礦化作用。孫為等［12］用中藥復方二至丸(EZW)對絕經后骨質疏松癥大鼠下頜骨微結構發現，二至丸治療12周后，下頜骨體積骨密度、骨小梁數量、骨小梁厚度、骨小梁連接度及結構模型指數較OVX組有明顯上升，反之骨小梁分離度出現明顯下降。二至丸組中Wnt3a，lrp5，β-catenin的mRNA表達明顯上升，提示中藥復方二至丸對絕經后大鼠模型下頜骨的骨質疏松具有防治作用，其作用機制與Wnt3a/lrp5/β-catenin經典信號通路有關。

7 抗衰老

衰老是機體發育的必然過程，與過度氧化和血液粘稠度增加等有密切關系。汪曉燕［13］發現二至丸水提液可導致線蟲平均壽命延長10.6%，最大壽命延長16.2%，提示二至丸具有較好的抗衰老作用。張喆等［14］采用二至丸治療D-半乳糖所致衰老大鼠，結果二至丸各治療組較模型對照組血清過氧化物酶(POD)活活性顯著提高，脂質過氧化物(LPO)含量含量明顯降低，提示二至丸能夠提高機體的抗氧化能力，從而延緩機體的衰老進程。池鳳好等［15］還發現口服二至丸加味方及外用加入透皮吸收劑的二至丸加味方高劑量后，組織中SOD、GSH-PX酶活力增強，MDA減少，且呈劑量依賴，說明二至丸可能通過抗氧化作用來實現延緩衰老作用。

8 抑制腫瘤生長

近年來，二至丸抑制腫瘤生長方面的研究取得較好的進展，如趙益等［16］用二至丸含藥血清與肝癌細胞BEL-7402、肺癌細胞A549分別聯合培養48h后，發現兩種癌細胞抑制率升高，提示二至丸具有較好的抑制腫瘤生長作用。在體研究方面，尚廣彬等［17］用二至丸干預二甲基苯蒽(DMBA)誘發性乳腺癌大鼠發現，其中劑量組大鼠乳腺腫瘤平均潛伏期延長，平均腫瘤直徑、平均腫瘤體積、平均瘤重顯著降低，且二至丸中、高劑量組VEGF和MMP-9強陽性率顯著性降低，提示二至丸可能通過干預乳腺癌組織中VEGF和MMP-9的表達，抑制乳腺癌生長惡化。這些都提示二至丸具有較好的抗腫瘤作用，但其作用機制還有待進一步研究。

此外，二至丸還有降血糖、抗疲勞、抗血栓等作用［18］。二至丸具有廣泛的藥理作用，根據其藥理作用的不同，可在臨床多科室使用，同時具有毒副作用極小、臨床療效理想、費用低等特點。因此，二至丸開發應用前景十分廣闊。然而目前二至丸相關藥理研究主要任務還是驗證二至丸的功效，其作用機制研究還不夠深入，很多作用機制、靶點及部位還不明確。因此，建議加強二至丸藥代動力學及代謝組學的研究，使二至丸作用機制研究更加系統和深入。

［1］閆冰，蔡秀江，姚衛峰，等.二至丸保肝活性成分群對四氯化碳致小鼠急性肝損傷保護作用研究［J］.中國中藥雜志，2012，37(9):1 303-1 306.

［2］閆冰，李黎，陳星，等.二至丸的保肝活性部位群對四氯化碳致小鼠急性肝損傷的保護作用［J］.中國實驗方劑學雜志，2013，19(1):216-219.

［3］聶映，姚衛峰.二至丸對乙醇誘導的大鼠急性肝損傷的保護作用［J］.中國實驗方劑學雜志，2014，20(12):153-156.

［4］安德明，鄭培永，季光.不同治則中藥復方對膽汁淤積性肝纖維化大鼠尿激酶型纖溶酶原激活劑的影響［J］.中國中醫藥信息雜志，2009，16(5):31-34.

［5］王進進，奚香君，王頔，等.二仙湯與二至丸對小鼠生殖內分泌和免疫系統調節作用的比較研究［J］.江蘇中醫藥，2013，45(8):73-75.

［6］張永寧，袁麗超，佟書娟，等.二至丸、地黃煎影響小鼠免疫功能的研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2012，18(8):159-162.

［7］姚干，王允，劉毅，等.二至丸有效部位群促進T淋巴細胞免疫活性的實驗研究［J］.中成藥，2014，36(3):441-446.

［8］徐進文，許潔安，李潤美，等.加味二至丸對卵巢切除小鼠的影響［J］.廣州中醫藥大學學報，2013，30(3):367-371.

［9］陳育.加味二至丸對缺鐵性貧血模型大鼠鐵吸收利用影響的實驗研究［J］.貴陽中醫學院學報，2011，33(4):144-145.

［10］吳曉勇，陳育，畢蓮.加味二至丸對缺鐵性貧血大鼠IL-2、IL-6的影響［J］.貴陽中醫學院學報，2008，30(6):18-19.

［11］程敏，王慶偉，劉雪英.二至丸含藥血清對成骨細胞增殖分化及礦化的影響［J］.時珍國醫國藥，2013，24(7):1 555-1 557.

［12］孫為，晏奇，施斌.二至丸對絕經后骨質疏松癥大鼠下頜骨微結構及Wnt經典信號通路的影響［J］.中國口腔種植學雜志2013，18(2):104-105.

［13］汪曉燕.滋補肝腎-行氣活血類中藥延緩線蟲衰老的作用及分子機制研究［D］.北京:中國中醫科學院，2010.

［14］池鳳好，陳媛媛，范瑞強.二至丸加味方對D-半乳糖所致衰老大鼠皮膚自由基的影響.廣東醫學，2008，29(12):1 950-1 951.

［15］張喆，高長玉，韓偉麗，等.二至丸對D-半乳糖誘導衰老模型大鼠血清POD活性、LPO含量影響的實驗研究［J］.中醫藥學報，2013，41(6):79-81.

［16］趙益，羅蓉，尚廣彬，等.二至湯含藥血清對腫瘤細胞抑制作用的研究［J］.新中醫，2013，45(4):156-159.

［17］尚廣彬，曾莉萍，趙益，等.二至丸對誘發性乳腺癌組織中VEGF和MMP-9表達的影響［J］.中國實驗方劑學雜志，2013，19(13):270-273.

［18］劉端勇，趙海梅.從滋陰入手，以二至丸調治亞健康的理論解析［J］.時珍國醫國藥，2012，23(1):217-219.