白細胞介素-21與系統性紅斑狼瘡之關系研究進展

藍艷郭靜

·綜述·

白細胞介素-21與系統性紅斑狼瘡之關系研究進展

藍艷★郭靜

白細胞介素-21（interleukin-21，IL-21）是近年來新發現的一種具有促進炎癥反應和免疫調節的細胞因子，屬于I型細胞因子家族成員，主要是由活化的CD4＋T細胞合成和分泌。具有多種生物學功能。本文就IL-21與系統性紅斑狼瘡的相關性作一綜述。

白細胞介素-21；基因多態性；系統性紅斑狼瘡

白細胞介素-21（interleukin-21，IL-21）是一種可介導多向性炎癥反應和免疫調節的重要致炎細胞因子，屬于I型細胞因子家族成員，主要是由活化的CD4＋T細胞合成和分泌［1，2］，具廣泛的生物學活性。能促進T細胞增殖及分化，誘導細胞毒性T細胞產生；調節B細胞增生，誘導免疫球蛋白的產生，促進抗體同類型轉化，參與趨動B細胞分化成漿細胞，協助CD8＋T細胞的增殖與活化，參與促進Th17細胞的分化；促進NK細胞增生并分泌干擾素-γ、IFN-α，增強NK細胞殺傷活性，尤其與NK細胞的功能調節密切相關［3－4］。近來，研究發現IL-21基因均存在著多態性，這些多態性可能影響基因的轉錄和表達，并且在乳腺癌、自身免疫性疾病、慢性乙型肝炎病毒感染等發病機制中發揮重要作用［5－7］。越來越多的研究發現，IL-21與系統性紅斑狼瘡（system ic lupus erythematosus，SLE）的發生、發展及預后有一定關系。本文就近年來這方面的研究進展作一綜述。

1 IL-21的分子生物學特性

人IL-21基因位于4號染色體長臂上（4q26-q27），包括5個外顯子和4個內含子。轉錄一條由642個核苷酸組成的成熟mRNA，編碼162個氨基酸組成的蛋白前體，其中前31個氨基酸為信號肽，后面的131個氨基酸組成具有四螺旋結構域，相對分子質量為15k的成熟IL-21［8］。成熟的IL-21含有四螺旋族細胞因子結構域，該結構域與IL-2、IL-4、IL-15的四螺旋族細胞因子結構域有較高的同源性。IL-21與IL-15在相同的位置有兩對相同的半胱氨酸，其中一對在IL-2、IL-4、GM-CSF中具

有保守性，另一對則為IL-21與IL-15所特有，表明IL-21與IL-15是結構上最相近的細胞因子［9］。與IL-2、IL-15在同一染色體上，距IL-2基因大約180 kb，距IL-15則較遠。IL-21的5′調控區域含有3個T細胞激活核因子（NFAT）結合位點，IL-21啟動子的活性通過鈣離子載體作用于細胞而產生［10］。人IL-21受體（IL-21R）基因位于16號染色體短臂上（16p11），是一個由獨有的亞單位和γ鏈組成的異二聚體，在淋巴細胞和造血細胞表面廣泛表達，與IL-2家族的其他成員（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13和IL-15）共用γ鏈，IL-21R亞單位為配體識別結合部位，γ鏈為信號轉導單位［11］。IL-21與其受體結合后，活化JAK家族成員（JAK1和JAK3），隨后磷酸化STAT1、STAT3、STAT4和STAT5，最后進入細胞核內調節相應基因的表達［12，13］。

2 IL-21的免疫調節

IL-21與其受體結合后可調節T細胞、自然殺傷（naturalkiller，NK）細胞和B細胞的增殖、分化的功能，有效增強機體的天然免疫及獲得性免疫［14］。IL-21及其受體能選擇性地在淋巴組織，尤其是B淋巴細胞、NK細胞、T淋巴細胞、樹突狀細胞、內皮細胞、巨噬細胞上表達，從而參與對多種免疫細胞的調節［15］。在體液免疫應答中IL-21可誘導抗原特異B細胞的抗體類型轉換，一方面，在免疫應答早期，IL-21能參與B細胞的活化，另一方面又誘導活化的B細胞凋亡，阻止過度的免疫反應發生，維持自穩平衡。NK細胞是機體天然免疫的重要效應細胞，IL-21對NK細胞具有多方面的功能，且隨著種系、細胞活化狀態等不同而發揮不同的作用，但其主要功能是誘導骨髓祖細胞來源的NK細胞的增殖和分化，增加NK的細胞毒功能，促進其分泌顆粒酶和穿孔素［16］。IL-21能明顯增強抗CD3 mAb誘導的T細胞增殖，并增加CD8＋T細胞的活化、增殖和效應功能，但在不同T細胞亞群或在不同狀態下，IL-21的反應不一致，它可和IL-4、IL-6等一起誘導Th細胞向Th2應答分化，抑制Th1應答，調節Th1／Th2的比例，保持機體的免疫自穩平衡的調節［17］。IL-21對樹突狀細胞（dendritic cell，DC）也具有免疫調節作用。DC是一類專職性抗原呈遞細胞，機體啟動免疫反應不僅要有抗原和淋巴細胞，還必須要有抗原遞呈功能的輔佐細胞存在，其中功能最強的是DC。IL-21能抑制DC的功能成熟和抗原遞呈，對DC的功能發揮起重要調控作用［18］。

3 IL-21的表達與SLE

目前關于IL-21與SLE相關的研究甚少。最近有學者對23例SLE患者和20例對照組血清IL-21水平表達作相關性分析，結果發現血清IL-21表達在SLE中表達顯著高于對照組，高低與SLE的嚴重程度及活動度存在相關關系。研究結果表明，血清IL-21表達水平用于評估SLE的活動度具有重要的臨床價值［19］。2014年Lee［20］等在22例SLE外周血單個核細胞、CD4＋T細胞及血清中IL-21表達的實驗中研究發現，IL-21表達水平在SLE中的表達強度顯著高于對照組，提出IL-21的表達可能與SLE發生發展密切，可以用于SLE診斷、治療和判斷患者預后的指標。最近希臘學者Nakou［21］等采用實時熒光定量PCR和流式細胞術檢測了SLE外周血單個核細胞中的IL-21的表達，結果發現IL-21的mRNA的表達及IL-21流式熒光強度顯著高于對照組，提示IL-21在炎癥和免疫反應中的可能具有多種功能，其在SLE的發生中可能起著重要的作用。最近的研究顯示，狼瘡易感性BXSB-Yaa小鼠的血清IL-21水平明顯升高，表明IL-21在自身免疫性疾病中有一定作用［22］。另有研究表明，SLE患者體內IL-21血清水平升高并且與疾病的嚴重程度具有相關性［23，24］。國內學者王曉非［25］等在研究SLE患者血清BAFF和IL-21的變化及意義時發現，IL-21在SLE患者中明顯增高，特別是在較重的Ⅳ型狼瘡腎炎患者中增加最為明顯，并且IL-21與SLE諸多活動指標呈正相關變化。以上研究均提示，IL-21表達失調對于SLE疾病的發展具有重要作用，IL-21可能參與SLE的發病并可能成為其潛在的治療靶點。但最近也有學者得出相反的結論，Pan［26］等采用了ELISA方法檢測了57例SLE病人和30例健康對照者血清中的IL-21的水平，結果發現血清IL-21水平在SLE中的表達顯著低于健康對照者；同時進一步分析發現血清IL-21的表達水平在活動性和非活動性SLE患者中的比較差異無顯著性；血清IL-21的表達水平在伴有腎炎和不伴有腎炎的SLE患者中

的比較差異也無顯著性。因此IL-21在SLE的發生發展中是否起作用、起怎樣的作用有待進一步研究。

4 IL-21的基因多態性與SLE

SLE是一種病因未明、以累及多系統多臟器、具有多種自身抗體為特征的自身免疫性疾病。然其病因和發病機制尚未完全闡明，但遺傳基因在SLE發病過程中可能起著重要的作用［27］。隨著人類基因組計劃的迅速發展，SLE相關基因的定位和識別已成為研究的熱點。IL-21是一種具有多種免疫調節活性的細胞因子，在SLE體液免疫激活和自身抗體產生過程中可能起了重要作用，并且與多種自身免疫性疾病存在著密切關系。但IL-21在SLE中異常表達的分子遺傳學機制尚不清楚。一些學者已經對IL-21基因多態性和SLE的相關性作了相應的研究，美國學者Sawalha等［28］對IL-21基因rs907715 C／T和rs2221903 T／C多態性與SLE做了相關性研究，結果發現IL-21基因rs907715C／T和rs2221903 T／C多態性與美國白人的SLE具有相關性，而與美國黑人SLE無相關性。Ding等［29］采用TaqMan探針等位基因分型法對IL-21兩個SNPs位點（rs2221903和rs907715）與SLE的相關性作了報道，認為IL-21基因rs907715 C／T多態性與SLE發病無關，而發現IL-21基因rs2221903 T／C多態性與SLE的遺傳易感性具有相關性，同時發現這2個SNPs位點（rs2221903和rs907715）存在著強烈的連鎖不平衡，CC單倍型（rs2221903和rs907715）攜帶者顯著增加了SLE的發病風險。最近Yu等［30］研究了IL-21基因拷貝數變異與SLE的關系，結果發現IL-21基因拷貝數變異的基因型和等位基因頻率在SLE組分布顯著高于對照組。提示IL-21基因拷貝數變異可能與SLE的發生可能相關。最近，我們［31］采用病例-對照的研究方法對IL-21基因rs907715 C／T，rs2221903 T／C和rs2055979 C／A多態性進行分析，結果發現SLE患者白細胞介素-21基因rs2055979 C／A多態性分布與正常人比較差異具有顯著性（P＜0.05），其中rs2055979 A等位基因可能是SLE的遺傳易感基因。同時我們發現IL-21基因rs2055979 C／A多態性可影響其血清水平的表達，攜帶A等位基因（CA或AA）的SLE患者血清IL-21水平顯著高于不攜帶者（P＜0.05）。故認為：在病理條件下，攜帶A等位基因的個體可促進IL-21的高度表達進而增加SLE的發病風險。聯合基因型進一步分析發現，IL-21基因rs907715 C／T，rs2221903 T／C和rs2055979 C／A單核苷酸多態性存在強烈的連鎖不平衡，T-T-A基因單倍型攜帶者與對照組比較顯著增加了SLE的發病風險（OR＝2.765；95％CI，1.255－6.090；P＝0.009）。結果提示，IL-21基因rs2055979 C／A多態性和T-T-A基因單倍型與SLE的發病可能具有相關性。我們的結果與以上作者的研究結果不一致，可能是遺傳因素、環境因素以及研究的樣本例數大小等因素造成。但IL-21基因多態性與SLE發病的確切分子機制尚不清楚，還有待進行大樣本、多地域、多民族廣泛深入的協同研究，將有可能為SLE的風險預測、防治和治療提供一條新的線索和途徑。

綜上所述，IL-21是一種具有多種生物學功能的重要免疫調節因子，它可調節T細胞、B細胞和NK細胞等的分化和增殖。在自身免疫性疾病、腫瘤疾病及慢性感染性疾病中均起到一定作用，其在SLE中的應用正逐步成為熱點，IL-21基因多態及表達與SLE的發生、發展等方面均有一定的相關性，推測可能可以作為SLE中臨床診斷的一個新指標。但IL-21參與SLE發生發展的確切分子機制還有待進一步闡明，但隨著其與SLE之間關系研究的不斷深入，IL-21有希望成為在自身免疫性疾病等的診療領域中的一個新的靶標。

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Association of the interleukin-21 w ith system ic lupus erythematosus

LAN Yan★,G UO Jing
(Department of Dermatology,Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for nationalities,Baise, Guangxi,China，533000)

Interleukin-21(IL-21)is a recently discovered cytokine w ith promote inflammation and immunomodulatory activity.It is a new member of the I-type cytokine fam ily and mainly secreted by the activated CD4+T cells.It has a variety of biological functions.In this study,we give the reader an overview of the relationships between IL-21 and system ic lupus erythematosus.

Interleukin-21；Gene polymorphism；Systemic lupus erythematosus

國家自然科學基金（81260234）

右江民族醫學院附屬醫院皮膚科，廣西，百色533000

★通訊作者：藍艷，E-mail：yylanyan＠163.com