復旦大學基礎醫學院應天雷課題組發現m336抗體中和MERS病毒的新機制

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復旦大學基礎醫學院應天雷課題組發現m336抗體中和MERS病毒的新機制

m336抗體是一個對中東呼吸系統綜合征冠狀病毒（MERS-Co V）具有極強中和活性的全人源單克隆抗體，由復旦大學與美國NIH等單位聯合開發。近期，復旦大學基礎醫學院醫學分子病毒學教育部/衛生部重點實驗室應天雷課題組與美國國家過敏與傳染病研究所（NIAD）、國家癌癥研究所（NCI）等單位合作，解析了該抗體與MERS病毒受體結合域（RBD）復合物的晶體結構，發現了一種抗體中和病毒的新機制。該研究成果在《自然-通訊》上發表。

研究人員通過分析m336抗體和MERS病毒蛋白復合物的晶體結構，發現抗體采用了一種與病毒天然受體（DPP4）極相似的方式與MERS病毒緊密結合。抗體在病毒上的結合面，與病毒天然受體在病毒上的結合面重疊面積達90%以上。這一發現解釋了m336抗體為什么具有超強的病毒中和活性。這也說明病毒若逃逸m336抗體的結合，其和天然宿主細胞的結合活性也會降低，因此病毒針對m336這種高活性抗體的逃逸突變很難發生。

該課題組發現m336是一種天然的“胚系”（germline）抗體，抗體幾乎沒有經過體細胞突變即具有與MERS病毒表面糖蛋白的超高親和力（99 p M）。而之前人們一直認為，體細胞高頻突變（somatic hypermutation）是抗體具有高親和力的前提條件。為什么一個未經突變的天然胚系抗體會具有如此強的病毒結合能力呢？課題組通過分析69個健康人的抗體組基因深度測序結果，發現一些健康人可使用與m336完全相同的VDJ基因進行抗體基因重排，但重排時隨機引入的"連接氨基酸"（junctional residues）互不相同。通過結構生物學、氨基酸突變和生物信息學分析等手段，課題組進一步確認了這些連接氨基酸對抗體和病毒的結合至關重要。這一新發現的機制說明胚系抗體不需要過度的體細胞高頻突變也可獲得高親和力。由于胚系抗體通常具有更低的免疫原性和更好的成藥性，因此，這一抗體識別病毒的新機制為研發更高效、更安全的抗體藥物提供了重要的理論基礎和指導方向。在此研究成果的基礎上，課題組最近又開發出比m336活性更高的新MERS中和抗體并申請了專利，具有我國自主知識產權。研究工作得到了重點實驗室主任袁正宏教授和聞玉梅院士的大力支持。

據姜世勃教授（該論文的共同作者之一）介紹，我國在抗MERS病毒藥物研發領域處于國際先進水平，除了m336抗體外，清華大學張林琦教授團隊、中國疾控中心的高福院士團隊也都開發了MERS的高活性中和抗體。此外，復旦大學姜世勃/陸路/應天雷團隊、疾控中心高福院士團隊還開發了MERS的高活性抑制多肽。抗MERS抗體和多肽的聯合使用所產生的協同效應可大大提高對MERS的防治效果。

（復旦大學基礎醫學院）