長期應用非那雄胺治療良性前列腺增生臨床療效分析

桑琦 孫麗娜 成顯黔

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是老年男性最常見的泌尿生殖系統病變，導致患者出現尿頻、尿急、夜尿增多，排尿時間增長，排尿滴瀝等癥狀，隨著老齡化進程的加劇，發生率逐年增加。良性前列腺增生發病與多種因素有關，目前公認的是年齡的增大以及雌雄激素失衡。手術治療作為良性前列腺增生治療的金標準，因其會出現術后出血等不良反應，其地位逐漸被藥物治療撼動。非那雄胺是一種α-還原酶抑制劑，能夠減少前列腺局部睪酮的水平，從而減小激素引起的前列腺體積增大。國內對于長期非那雄胺治療良性前列腺增生的報道并不多，本研究擬對長期應用非那雄胺治療良性前列腺增生臨床療效進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年6月-2009年8月在本院就診的初診良性前列腺增生癥患者80例，年齡50~80歲，平均（66.74±12.30）歲，治療時間60~86個月，平均（73.28±12.85）個月。所有患者病歷資料均完整，知情同意，醫院倫理委員會批準通過。納入標準：（1）年齡60~80歲；（2）臨床表現均有典型的下尿路梗阻癥狀及刺激癥狀，IPSS評分≥8分；（3）直腸指診及經直腸超聲檢查證實前列腺增生；（4）B超顯示膀胱殘余尿量≤150 mL；（5）2周內未服用其他治療前列腺疾病的藥物；（6）依從性好，愿意長期隨訪者[1]。排除標準：（1）心理障礙、精神疾病等無法配合治療者；（2）確診為前列腺癌患者；（3）尿道狹窄、神經源性膀胱硬化癥等其他影響排尿的疾病；（4）嚴重心肺肝腎疾病者[2]。

1.2 治療方法 所有患者口服非那雄胺片（杭州默沙東制藥有限公司），劑量為5 mg/d，持續至少5年以上。

1.3 觀察指標 對患者用藥前后各項指標進行檢測和記錄，包括夜尿次數、前列腺指檢體積（前列腺增大I度為1分，Ⅱ度為2分，Ⅲ度為3分）、B超檢查前列腺體積[前列腺體積（mL）=π/6（左右徑）×（上下徑）×（前后徑）]、血肌酐、血白細胞數、血小板、血紅蛋白、膀胱殘余尿（Ru）、最大尿流率（Qmax）、血PSA、調整后PSA（血PSA測值×2）、國際前列腺癥狀評分（IPSS）[3-4]。對所有患者治療前后的各指標進行前后對照。

1.4 統計學處理 所有數據采用SPSS 20.0統計學軟件分析，計量資料以（x-±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者治療前后常規檢查結果 所有患者在治療過程中均未出現嚴重不良反應。患者治療前后的夜尿次數、B超查前列腺體積、血小板、血紅蛋白比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 患者治療前后常規檢查結果的比較（±s）

表1 患者治療前后常規檢查結果的比較（±s）

直腸指診（分）B超（mL）治療前（n=80）1.7±1.4 1.4±0.7 48.2±17.3 96.5±19.3 6.3±1.7 231.9±67.4 132.8±14.1治療后（n=80）3.3±1.0 1.5±0.4 42.5±8.8 89.3±29.5 5.9±2.1 179.4±55.3 124.7±12.5 t值 8.3180 1.1094 2.6267 1.8268 1.3242 5.3861 3.8448 P值 <0.05 0.2689 0.0095 0.0696 0.1874 <0.05 <0.05時間 夜尿次數（次/晚）前列腺體積 血肌酐（mmol/L）白細胞（×109/L）血小板（×109/L）血紅蛋白（g/L）

2.2 患者治療前后尿動力學指標 患者治療前后的膀胱殘余尿量與最大尿流率差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 患者治療前后血PSA、IPSS情況 患者治療前后的PSA、IPSS比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

表2 患者治療前后尿動力學指標（±s）

表2 患者治療前后尿動力學指標（±s）

時間 Ru（mL）Qmax（mL/s）治療前（n=80）33.9±7.1 9.4±3.1治療后（n=80） 9.6±6.3 13.4±2.2 t值 12.2247 9.4118 P值 <0.05 <0.05

表3 患者治療前后血PSA、IPSS情況（±s）

表3 患者治療前后血PSA、IPSS情況（±s）

時間 PSA（μg/L） 調整后PSA（μg/L） IPSS（分）治療前（n=80）3.4±1.4 3.4±1.4 22.8±7.9治療后（n=80）1.4±1.0 2.9±2.1 17.2±4.7 t值 10.3975 1.772 5.4489 P值 <0.05 0.0783 <0.05

3 討論

良性前列腺增生是老年男性生殖系統中最常見的疾病之一，有研究統計，年齡>60歲的男性有50%的男性患有前列腺增生，而年齡>85歲的男性更高達90%，前列腺增生患者后尿道受壓，嚴重尿路狹窄[5]。BPH進展相對緩慢，前列腺增生從組織學來說，是前列腺上皮、基質細胞的增生與肥大引起的前列腺內的瘤樣增生體，基質增生更為重要[6]。BPH的致病機制有多種觀點，主要包括非遺傳因素和遺傳因素。非遺傳因素有年齡、性激素、慢性炎癥、血管損害、代謝綜合征等，其中老齡、雌/雄激素比例的變化失衡被認為是最重要的發病因素，有研究表明在增生的前列腺中，基質細胞中的雌激素含量要高于正常的前列腺組織，也多于增生的前列腺上皮組織，可見前列腺局部的雌雄激素處于失衡的情況，雌激素占優勢，導致基質增生，同時喚醒前列腺基質誘導前列腺上皮的作用，前列腺基質、上皮的相互作用促進前列腺增生的發生，這個現象不僅在人身上被觀察到，還在小鼠、大鼠、狗身上被觀察到[7-9]；另外，從慢性前列腺炎易發展為前列腺增生可知炎癥也是高危因素之一；而遺傳因素主要包括基因多態性，其中兒茶酚-O-甲基轉移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）與BPH發病風險關系的相關研究最為清楚，人在對雌激素的代謝過程中，COMT能夠結合雌激素代謝產物，將其轉化為相應的甲基化產物，從而排出體外，但是COMT基因有單個核苷酸多態性導致部分個體COMT表達產物活性降低，兒茶酚雌激素得以蓄積，與前列腺間質內的雌激素受體結合，刺激間質細胞增生[10]。近來有報道稱良性前列腺增生患者前列腺組織中相對較低的氧化應激水平引起的細胞增殖與凋亡的相互作用是良性前列腺增生發生發展的重要機制[11]。

前列腺增生對尿動力學的影響概括為靜力性、動力性和逼尿肌性，靜力性因素是指隨年齡增大和結節性增生引起的前列腺體積增大；動力性因素是指前列腺平滑肌張力增加；逼尿肌性因素是膀胱逼尿肌不自主收縮[12]。對于良性前列腺增生的治療主要針對這3種機制進行，主要包括手術及藥物治療。我國良性前列腺增生診治指南明確提出對于良性前列腺增生的長期藥物治療目標在于延緩疾病的臨床進展，預防合并癥的發生；另外，藥物治療的總體目標是在減少藥物治療不良反應的同時保持患者較高的生活質量[13]。外科手術治療中，經尿道外科電切除阻塞的前列腺（TURP）組織一直是泌尿外科治療BPH的金標準，TURP問世50多年來，其被廣泛應用，因其治療后往往引起出血等并發癥，故近幾年激光手術被大力發展[14]。激光手術治療相比而言，具有視野清楚、出血量少、手術時間短、術后恢復快等優點，原理主要是凝固作用和汽化作用，凝固作用指低密度激光的熱能使前列腺組織凝固壞死，汽化作用指高密度激光的熱能使前列腺組織的溫度迅速升高，可達100 ℃，從而引起前列腺組織汽化[6]。

手術存在不可預期的并發癥，因此隨著良性前列腺增生的藥物治療發展，對其的治療從手術發展為以藥物治療為主，手術治療為輔。在眾多藥物中，非那雄胺是值得引起極大關注的一種藥物。非那雄胺（Finasteride）是美國默克公司在1992年研制成功的特異性5α-還原酶抑制劑，商品名為保列治（ Proscar），目前在臨床的運用主要是良性前列腺增生癥、男性脫發癥的治療以及前列腺癌的預防[15]。對于前列腺增生的治療主要是阻遏雙氫睪酮在前列腺基質細胞5α-還原酶作用下形成睪酮，減少前列腺局部雙氫睪酮的量，前列腺體積因此發生萎縮，達到改善靜力性梗阻的作用[16-18]。范斌等[19]報道高齡患者及長期服用非那雄胺的患者不會對骨代謝及骨密度產生不良影響，這也減少對非那雄胺不良反應的猜測，保證了臨床應用。但是，對于非那雄胺的臨床研究大多持續時間較短，5年以上的隨訪較少，因此本研究對長期應用非那雄胺治療良性前列腺增生臨床療效進行一些探究。

本次研究結果表明，患者治療后夜尿次數（3.3±1.0）次/晚比治療前（1.7±1.4）次/晚仍有所上升，差異有統計學意義，與萬奔等[3]在長期應用非那雄胺治療良性前列腺增生臨床療效及安全性研究中的結果一致，提示非那雄胺并不能有效控制患者的夜尿次數，考慮與老年男性體內抗利尿激素水平的改變有關。患者治療前后B超檢測前列腺大小表明前列腺體積有所減少，驗證了非那雄胺的藥理作用。此外，患者血肌酐在治療前后差異無統計學意義，提示腎功能沒有損害，治療后血小板和血紅蛋白出現降低，但都在生理范圍內，沒有實際臨床意義。治療后膀胱殘余尿量（9.6±6.3）mL較治療前（33.9±7.1）mL減少，治療后最大尿流率（13.4±2.2）mL/s較治療前（9.4±3.1）mL/s增加，差異有統計學意義，與楊立杰[2]在長期應用非那雄胺治療良性前列腺增生臨床觀察研究結果一致，提示非那雄胺可以有效改善患者尿動力學改變，這也是前列腺增生引起患者不適的最主要影響因素；患者治療后IPSS（17.2±4.7）分較治療前（22.8±7.9）分有所減低，差異有統計學意義，提示非那雄胺對患者整體的恢復是有效的，另外，雖然PSA顯示有所減低，但是調整后PSA顯示差異無統計學意義，與前列腺體積的萎縮有一定關系。

本次研究中所有患者用藥均達到5年以上，結果也顯示非那雄胺能夠減少前列腺體積，改善尿動力學功能，增加IPSS，長期應用不會出現嚴重不良反應，值得在臨床上推廣。

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