個體性化療方案在耐藥肺結核患者治療中的應用研究

張綠洲

肺結核是一種歷史悠久、傳染性極強的呼吸系統疾病，其主要的致病菌是結核分枝桿菌。本病是營養相關性疾病，在發展中國家廣泛存在[1]。根據我國第四次肺結核流行病學調查顯示，我國有近半數的人口感染過結核桿菌，其中，活動性肺結核患者450萬，涂陽患者150萬，發病人數在世界僅次于印度居第2位[2-3]。由于本病是一種營養相關性疾病，患者感染后，機體抵抗力下降，而且出現治療效果不滿意的情況[4]。然而隨著化學藥物的廣泛應用或者濫用，耐藥的結核病對結核病控制產生了嚴重的威脅。耐藥的肺結核病是指從患者分離出的結核菌至少耐異煙肼及利福平或兩種以上抗結核藥物的結核病，使得以這兩種藥物為核心的標準化方案失去了療效[5]。耐藥肺結核病人病程長，痰菌不易陰轉，傳染性強，易導致原發耐藥病人的產生，給結核病的控制帶來極大的困難，因此，如何防治耐藥結核病已經成為臨床上亟待解決的問題。目前的治療方案類型主要包括個體化方案、經驗性方案（Empirical therapy，ET ）、標準化方案（Standardization therapy，ST）[6]。個體化治療（individualized drug therapy，IDT）是以每個患者的信息為基礎決定治療方針，為探討個體化治療方案與其他治療方案在耐藥肺結核治療中的作用，筆者回顧性分析了2009年1月-2013年1月在本疾病預防控制中心接受治療的150例耐藥肺結核病患者資料發現，個體化治療方案較標準化治療方案、經驗治療方案在痰菌陰轉、胸部影像吸收方面均取得了較好的療效?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2009年1月-2013年1月在本疾病預防控制中心接受治療的150例耐藥肺結核病患者，其中標準化方案組（ST組）50例，個體化方案組（IDT組）50例，經驗性治療方案（ET組）50例。ST組50例，男22例，女28例，年齡21~62歲，平均37歲；IDT組50例，男24例，女26例，年齡22~60歲，平均38歲；ET組50例，男23例，女27例，年齡22~60歲，平均39歲。三組患者的年齡、性別等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 痰結核分枝桿菌陽性，且同時對異煙肼或利福平或兩種以上藥物有耐藥性；有明顯結核中毒癥狀和呼吸道癥狀；胸片或胸部CT病變明確，有或無空洞；無喹諾酮類藥物過敏史；無嚴重心、肝、腎疾病及糖尿病；年齡21~63歲，非孕期或哺乳期。

1.3 方法

1.3.1 標準化治療方案 6Z Km （Am，Cm） Lfx （mfx） Cs（PAS，E） Pot/ 18Z Lfx （Mfx） Cs （PAS，E） Pto。方案說明：（1）Lfx，1次/d，Z、Pto，2次/d；Pto從小劑量（250 mg/d）開始使用，3~5 d后加大至足量（750 mg/d）；（2）注射器用藥1次/d；（3）使用Cs 250 mg時，加入維生素B650 mg。

1.3.2 個體化治療方案 根據痰結核菌培養的藥敏結果，當標準化方案藥物不能組成有效的組合時，組成個體化方案。6ZEMfxCs（Am）Pot/ 18ZEMfxPtoPas。方案注解：以Z、E、Mfx、Pto為核心，Cs（Am）注射6個月，除注射劑外其余藥物均需全程使用，總療程24個月。

1.3.3 經驗性治療方案 選擇1種二線注射劑，卡那霉素或阿米卡星，若其一耐藥再選用卷曲霉素。注射劑至少應用6個月，選擇2~3種口服二線藥，選擇順序為對氨基水楊酸、環絲氨酸、丙硫異煙胺。培養轉為陰性后再治療至少18個月。

1.3.4 檢查 治療前查血、尿、便及肝腎功能，痰結核菌培養，藥敏試驗，肺部X線平片（或肺CT）。治療期間，每月查肝、腎功能1次，痰結核菌涂片3次，每2~3個月進行痰結核菌培養及肺CT檢查。結核分枝桿菌耐藥性測定，應用改良羅氏培養基，按《結核病診斷細菌學檢驗規程》規定的標準執行。

1.4 觀察指標 記錄痰涂片、肺部X線平片（或肺CT）等檢查結果及不良反應的發生情況，各組間進行比較。

1.5 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件分析數據，計量資料以（x-±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療后三組患者痰菌陰轉陰率情況比較 IDT組中的痰菌陰轉率為70.00%（35/50），ST組轉陰率為58.00%（29/50），ET組轉陰率為34.00%（17/50）。IDT組的痰菌轉陰率高于ST組及ET組，差異有統計學意義（ 字2=4.58，P<0.05）。

2.2 治療后三組患者病變改善情況比較 IDT組中的X線檢查胸部病灶好轉率明顯高于ST組及ET組，差異有統計學意義（ 字2=15.62，P<0.05）。見表 1。

表1 三組患者治療后病變改善情況比較 例（%）

2.3 三組患者不良反應發生情況比較 150例耐藥肺結核患者治療過程中共有20例出現不良反應，主要表現為皮疹、胃腸道反應、頭疼眩暈，肝功能異常等癥狀。IDT組的不良反應率低于ST組和ET組，差異有統計學意義（ 字2=3.18，P<0.05）。見表 2。

表2 三組患者治療中的不良反應情況比較

3 討論

現代社會，尤其是21世紀，科技的巨大進步，社會財富的不斷積累，使人們的生活水平大幅度提高，營養過剩成為導致多種疾病發生、發展的重要因素，如高血壓、糖尿病等。但是，仍存在收入較低、生活條件較差的人群，如偏遠山區等地的人民群眾等[7]。肺結核的發生不但是由于結核桿菌的感染，還和機體的免疫功能有關，營養狀況差是導致本病發生、發展及不易治愈的重要因素[8]。有研究顯示，世界上大約有1/3的人群感染有肺結核桿菌，而該菌屬于肺結核常見致病菌[9]。肺結核屬于發病率與病死率皆較高的疾病，這在發展中國家體現尤甚。我國近幾年人口增長快、環境污染加劇及老齡化加劇等，使得肺結核發病率與死亡率逐年上升，已經成為肺結核高負擔國家，每年肺結核發生人數在130萬左右，同時死于肺結核的則有20萬左右，必須引起高度重視[10]。

肺結核是由結核分枝桿菌感染引起的慢性肺部傳染病，其基本病理特征為滲出、增生、干酪樣壞死等，可形成空洞[11]。我國倡導的結核病化療的五項原則是：早期，抓緊第一次發現的初治患者尤其是初治痰涂片陽性患者的治療；聯用，幾種抗結核藥物聯用可增強療效，減少耐藥性的發生；適量，用藥量過大或不足，易產生不良反應或耐藥性；規律，化療成功的關鍵之一就是有規律地按方案用藥；全程，遵照合理的療程堅持按規定時間用藥，決不可因癥狀消失或痰菌剛剛轉陰而提前停藥[12]。

本研究對三種治療方案結果進行分析之后發現，標準化治療方案的陰轉比率為58.00%，高于經驗性治療方案的陰轉比率，達到了一定的治療效果。在經驗性治療組中，轉陰比率為34.00%。盡管達到了一定的治療效果，但病灶惡化的比例卻高達18.00%。經驗性治療，雖然對臨床檢驗要求相對要低，但是臨床醫師需詳細了解患者的治療用藥史，以及對當地喹諾酮類抗生素及氨基甙類抗生素的應用需要做充分的了解[13]。

從個體化方案組治療效果分析中來看，痰菌陰轉率為70.00%，胸部X線吸收好轉率為70.00%，療效高于標準化方案及經驗性方案。在經過個體化方案治療后，其惡化比率也控制在5%以內，對耐藥患者的治療有積極作用，可取得滿意療效，是一種安全有效的治療方案。痰菌尚未陰轉的病例中，有的為厚壁空洞、毀損肺，有的為并發癥及反復感染情況。加強臨床控制管理及對患者的健康教育力度，樹立患者戰勝疾病的信心及對社會不利因素的重視程度，以最大限度地減少社會影響及控制耐藥菌的傳播[14-15]。由于耐藥肺結核患者的結核桿菌耐藥情況有所不同，因此對于耐藥性肺結核的治療方案必須高度個體化，治療方案的確定要充分考慮到病人的個體差異、強調個體化原則。目前已有一些應用個體化方案成功治療耐藥肺結核的案例，如結合外科手術治療、免疫治療、營養支持治療以及中西醫相結合的治療方案等[16]。但是制定個體化方案，必須有結核菌培養及藥敏檢查，這就對臨床檢驗有很高的要求，在貧困地區及邊遠地區推廣有一定的難度。

在三種治療方案中都出現了不良反應?；熯^程中，大劑量、多種類藥物的應用會導致肝、腎、胃腸道以及關節等的損害，尤以肝損害嚴重[17]。除了定期對患者進行肝功能檢查之外，還要應用一些護肝藥物，加強護肝治療。對其他癥狀的發生，應及時給予相應的對癥治療，以使患者能夠完成整個療程的抗結核治療。耐藥肺結核病患者肺內伴有廣泛纖維病變，厚壁空洞等不可逆病變，而且患者常反復感染、咯血，因此，需密切監護患者，防止各種并發癥的發生[18]。除此之外，肺結核疾病的傳染性也應引起重視，尤其是咯血患者，應嚴格執行消毒隔離制度，防止院內感染等情況的發生。

[1]胡克.結核病影響因素研究進展[J].中國醫學創新，2013，10（4）：160-162.

[2] Burns K E，Liu W T，Boshoff H I，et al.Proteasomal protein degradation in Mycobacteria is dependent upon a prokaryotic ubiquitin-like protein[J].Journal of Biological Chemistry，2009，284（5）：3069-3075.

[3]李芳.支氣管結核單純化療和介入綜合治療近期效果觀察[J].中國醫學創新，2013，10（10）：44-45.

[4] Striebel F，Imkamp F，Sutter M，et al.Bacterial ubiquitin-like modifier Pup is deamidated and conjugated to substrates by distinct but homologous enzymes[J].Nature Structural & Molecular Biology，2009，16（6）：647-651.

[5]萬軻.左氧氟沙星和利福平治療初治肺結核的臨床療效比較[J].中國醫學創新，2012，9（23）：51-52.

[6] Sutter M，Striebel F，Damberger F F，et al.A distinct structural region of the prokaryotic ubiquitin-like protein （Pup） is recognized by the N-terminal domain of the proteasomal ATPase Mpa[J].FEBS letters，2009，583（19）：3151-3157.

[7] Wang T，Darwin K H，Li H.Binding-induced folding of prokaryotic ubiquitin-like protein on the Mycobacterium proteasomal ATPase targets substrates for degradation[J].Nature Structural & Molecular Biology，2010，17（11）：1352-1357.

[8] Burns K E，Pearce M J，Darwin K H.Prokaryotic ubiquitin-like protein provides a two-part degron to Mycobacterium proteasome substrates[J].Journal of Bacteriology，2010，192（11）：2933-2935.

[9] Striebel F，Hunkeler M，Summer H，et al.The mycobacterial Mpaproteasome unfolds and degrades pupylated substrates by engaging Pup’s N-terminus[J].The EMBO Journal，2010，9（7）：1262-1271.

[10] Imkamp F，Rosenberger T，Striebel F，et al.Deletion of dop in Mycobacterium smegmatis abolishes pupylation of protein substrates in vivo[J].Molecular Microbiology，2010，75（3）：744-754.

[11] Cerda-Maira F A，Pearce M J，Fuortes M，et al.Molecular analysis of the prokaryotic ubiquitin-like protein （Pup） conjugation pathway in Mycobacterium tuberculosis[J].Molecular Microbiology，2010，77（5）：1123-1135.

[12] Darwin K H.Prokaryotic ubiquitin-like protein （Pup），proteasomes and pathogenesis[J].Nat Rev Microbiol，2009，7（7）：485-491.

[13] Sutter M，Damberger F F，Imkamp F，et al.Prokaryotic ubiquitinlikeprotein （Pup） is coupled to substrates via the side chain of its C-terminal glutamate[J].Journal of the American Chemical Society，2010，132（16）：5610-5612，

[14] Reyes-Turcu R E，Ventii K H，Wilkinson K D.Regulation and cellular roles of ubiquitin-specific deubiquitinating enzymes[J].Annual Review of Biochemistry，2009，78（6）：363-397.

[15] Wilkinson K D.DUBs at a glance[J].Journal of Cell Science，2009，122（14）：2325-2329.

[16] Burns K E，Cerda-Maira F A，Wang T，et al.Depupylation of prokaryotic ubiquitin-like protein from mycobacterial proteasome substrates[J].Molecular Cell，2010，39（5）：821-827.

[17] Imkamp F，Striebel F，Sutter M，et al.Dop functions as a depupylase in the prokaryotic ubiquitin-like modification pathway[J].EMBO Reports，2010，11（10）：791-797.

[18] Vandal O H，Nathan C F，Ehrt S.Acid resistance in Mycobacterium tuberculosis[J].Journal of Bacteriology，2009，191（15）：4714-4721.