2型糖尿病對認知功能的影響

高霞 管慶波

1濟南市第三人民醫(yī)院；2山東省立醫(yī)院

管慶波 山東省立醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任，主任醫(yī)師。山東大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師。山東省醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌科醫(yī)師分會主任委員，山東省醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會副主任委員，山東省醫(yī)師協(xié)會內(nèi)科醫(yī)師分會副主任委員，山東省內(nèi)分泌代謝病質(zhì)量控制中心副主任，山東中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會糖尿病學(xué)專業(yè)委員會副主任委員，山東中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)專業(yè)委員會委員兼秘書。主持國家自然基金3項，中國中醫(yī)藥局基金、中華醫(yī)學(xué)會國際交流基金各1項，山東省自然基金、衛(wèi)生廳課題、中醫(yī)藥局課題等多項。獲衛(wèi)生部三等獎1項，山東科技進步獎、山東醫(yī)學(xué)科技獎、院級科技進步獎等多項。發(fā)表論文100余篇，SCI收錄26篇。副主編專業(yè)書籍4部，參編8部

糖尿病認知功能障礙是一個籠統(tǒng)概念，目前尚無明確定義。1965年Nielsen[1]觀察16例糖尿病患者腦組織尸檢標本發(fā)現(xiàn)，腦膜廣泛纖維化，神經(jīng)元丟失以及軸突變性，從而提出“糖尿病腦病”的概念。糖尿病認知功能障礙曾被認為屬于血管性認知障礙、阿爾茨海默病(alzheimer'sdisease，AD)或者獨立的一個類型等。隨著對糖尿病認知功能障礙研究的深入，目前將其分為兩類，一類是糖尿病合并認知功能障礙，指糖尿病合并腦血管并發(fā)癥(中風(fēng)、腦梗死等)引起的認知功能損害，歸屬為血管性認知障礙；另一類是糖尿病認知功能障礙，通常指糖尿病本身代謝紊亂和微血管病變所致的大腦功能異常，往往無明確腦血管疾病的臨床和(或)影像學(xué)表現(xiàn)，近似AD[2]，多為輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)。

WHO對1980～2009年全球各地區(qū)147個人群癡呆患病率研究進行了一項Meta分析[3]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，60歲及以上人群標化患病率最高為拉丁美洲，達8.49%；最低為東亞，為4.19%。中國人群癡呆發(fā)病率和患病率(65歲以上的人群為4.8%)，與西方國家具有可比性[2]。許多研究顯示，2型糖尿病患者存在認知功能障礙，主要表現(xiàn)在近記憶力減退、思維能力低下、運動協(xié)調(diào)性下降和情緒障礙。糖尿病是認知功能障礙的獨立危險因素，其發(fā)生癡呆的風(fēng)險是非糖尿病患者的1.8倍[4]。

影響糖尿病患者認知功能因素眾多，目前已知的包括一般因素、血糖及糖尿病合并癥。

一般因素對認知功能的影響

1. 年齡

國內(nèi)外多數(shù)研究顯示，年齡因素對MCI的發(fā)病有重要影響。Frisoni等[5]調(diào)查顯示，75歲組MCI患病率為13.8%，80歲組為14.2%，85歲以上則高達20%。張軍鵬等[6]對上海地區(qū)3176名55歲以上老年人調(diào)查顯示，55～70歲人群認知功能障礙發(fā)生率為3.49%，而70歲以上人群發(fā)病率高于10%，顯著高于前者。認知功能障礙的發(fā)病率隨年齡的增長而上升，其機制可能是隨年齡增長，腦細胞磷脂膜的結(jié)構(gòu)遭到破壞，線粒體DNA突變積累，促凋亡因子釋放到胞質(zhì)等。除此之外，增齡容易造成神經(jīng)細胞萎縮，神經(jīng)系統(tǒng)功能下降，影響神經(jīng)元屬性和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動，從而導(dǎo)致老年人記憶等認知功能的下降。

2. 性別

性別與MCI的關(guān)系報道不一。有研究顯示MCI的發(fā)病未見顯著的性別差異。但Michelle等[7]研究顯示女性更易出現(xiàn)MCI的問題，有研究顯示女性老年癡呆的發(fā)病率明顯高于男性。這可能與女性心理活動豐富，情緒波動大，較易感受負性情緒有關(guān)。同時，婦女在更年期以后，雌激素水平大幅度下降，海馬區(qū)葡萄糖代謝明顯降低，海馬區(qū)神經(jīng)元丟失，容易造成認知功能問題。

3. 文化程度

研究表明[8]，受教育程度對MCI的發(fā)生發(fā)展有重要影響，低教育程度多表現(xiàn)出更高的癡呆風(fēng)險。

4. 生活習(xí)慣

多數(shù)學(xué)者認為吸煙和過量飲酒能導(dǎo)致認知功能的下降。研究[9]顯示，吸煙是癡呆和認知功能下降的一個危險因素。與從未吸煙的人相比，長期吸煙者認知功能下降的發(fā)生率高達40%～80%，尤其對中年吸煙者。

糖尿病對認知功能的影響

1. 高血糖

多項研究發(fā)現(xiàn)，高血糖會損傷認知功能。高血糖能直接造成腦神經(jīng)元損害，并影響一些神經(jīng)遞質(zhì)的表達，從而導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)破壞及腦功能的改變。ACCORD[10]研究結(jié)果顯示認知功能降低和糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平相關(guān)。Greenwood等[11]的動物實驗發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠在發(fā)病早期第6周時即出現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶能力降低， 第12周時出現(xiàn)顯著認知功能障礙。電鏡下觀察，海馬和顳葉的超微結(jié)構(gòu)均出現(xiàn)了變化。但在發(fā)病第6、12周時均未觀察到毛細血管基底膜增厚、管腔狹窄等病變。表明糖尿病引起的認知障礙最初不是由于血管病變所致，而是高血糖等代謝因素起了重要作用。

2. 血糖波動

血糖波動是指血糖水平在其高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動與認知功能顯著相關(guān)[12]。正常人血糖波動為(1.3±0.5)mmol/L；糖尿病患者糖代謝紊亂，血糖波動的次數(shù)與幅度增加，血糖波動可達(5.7±1.6)mmol/L。Rizzo等研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動幅度(Mean amplimde of glycemic excursions，MAGE)與認知功能的損害密切相關(guān)，而且是獨立于HbA1c、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)的影響因素。章曉燕等[13]研究亦發(fā)現(xiàn)，血糖波動可影響老年2型糖尿病患者的認知功能，血糖波動較大的患者認知功能較差，可能導(dǎo)致總體認知功能及執(zhí)行功能下降。

3. 餐后高血糖

餐后血糖急劇上升，大腦神經(jīng)細胞處于高水平的血糖環(huán)境中，使大腦對信息的認識、加工、整合等過程發(fā)生障礙，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力受損。Seaquist等[14]研究指出，血糖的急速上升與2型糖尿病患者記憶力下降相關(guān)。因此，餐后2h血糖控制達標可以減少高血糖對腦細胞的損害，對認知功能起到一定的保護作用。Abbatecola等[15]發(fā)現(xiàn)，餐后血糖變異系數(shù)(coefficient of variation of postprandial glucose，CV-PPG)與大腦認知能力以及執(zhí)行能力和注意能力密切相關(guān)。進一步應(yīng)用瑞格列奈降低餐后血糖波動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瑞格列奈有益于延緩認知能力減退。

4. 低血糖

糖尿病患者長期使用降糖藥物，低血糖狀態(tài)也時有發(fā)生。多項研究發(fā)現(xiàn)，低血糖可引起2型糖尿病患者性格、和行為異常，并逐漸發(fā)展到認知障礙，直至癡呆。Langan等發(fā)現(xiàn)，有5次以上嚴重低血糖發(fā)作的患者，智力明顯下降，反應(yīng)時間出現(xiàn)延遲。Wredling等發(fā)現(xiàn)，當血糖濃度下降到2.2mmol/L以下時，聯(lián)想記憶和學(xué)習(xí)技能、選擇性和持久性注意力等最敏感的認知功能均下降。其機制在于腦組織所需90%以上的能量來自于葡萄糖氧化，不同部位的腦組織和腦細胞對血糖敏感程度不一，認知功能區(qū)域?qū)ρ菨舛茸兓^為敏感，海馬部位尤其明顯。低血糖會造成位于大腦皮層、紋狀體和海馬等部位的神經(jīng)元壞死，最終可出現(xiàn)海馬萎縮。

5. 糖尿病病程

糖尿病病程越長，各種并發(fā)癥的可能性越大。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程與患者的基線認知功能障礙和認知功能下降程度均呈正相關(guān)，病程15年以上的2型糖尿病患者發(fā)生認知障礙的危險性顯著增加[16]。盧正紅等也發(fā)現(xiàn)，隨著糖尿病病程的延長，2型糖尿病患者在圖片記憶及圖形辨別能力等方面均有不同程度減退。

6. 糖尿病急性并發(fā)癥

糖尿病酮癥酸中毒和高滲性昏迷也可以導(dǎo)致急性大腦功能紊亂。除繼發(fā)的腦水腫外，多種因素如血漿高滲透壓、酸中毒、酮癥、缺氧及電解質(zhì)紊亂等均可直接影響神經(jīng)傳導(dǎo)速度及神經(jīng)遞質(zhì)受體的功能，導(dǎo)致認知功能障礙，在老年人群中尤為突出。

糖尿病合并癥對認知功能的影響

2型糖尿病患者常合并高血壓、血脂異常、冠心病等疾病。高血壓是血管性癡呆和AD公認的最重要的危險因素。有研究報道，血脂異常與2型糖尿病患者的認知功能有關(guān)，特別是與學(xué)習(xí)和記憶力減退有關(guān)。總膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇水平增高與動脈粥樣硬化及認知功能障礙呈正相關(guān)，而高密度脂蛋白膽固醇則呈負相關(guān)[17]。

糖尿病認知障礙的發(fā)病機制

糖尿病患者合并認知功能障礙的機制，目前還存在很大爭議。研究人員提出了很多假說，但都不能有效地解釋所有的病例。顯然，并非單一因素參與了糖尿病認知功能障礙。目前主要有以下幾種說法：

1. 血管因素

糖尿病微血管病變造成的毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，基底膜增厚等改變，引起腦組織血流灌注減少，導(dǎo)致大腦缺氧性損傷和能量不足，從而使大腦對信息的收集、認識、整理等過程發(fā)生障礙，導(dǎo)致認知功能障礙。此外，高血糖還會造成血-腦屏障結(jié)構(gòu)和功能改變，影響腦組織必需營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運，從而影響認知功能。

2. 糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end product，AGEs)

AGE是蛋白質(zhì)或脂類經(jīng)非酶糖基化一系列化學(xué)反應(yīng)生成的產(chǎn)物，最終生成的是不具反應(yīng)活性的AGEs。AGEs具有直接細胞毒性，可促進神經(jīng)元凋亡。而高血糖可導(dǎo)致AGEs在腦內(nèi)聚集，同時產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起中樞神經(jīng)組織損傷[18]。AGEs不僅會引起糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生，而且會使腦內(nèi)蛋白質(zhì)被糖基化修飾，發(fā)生功能改變，造成認知功能障礙和機體老化的相關(guān)性改變[19]。

3. 胰島素作用障礙

胰島素受體在整個大腦神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中廣泛分布表達，尤其是在大腦皮質(zhì)、海馬、下丘腦、嗅核中更為多見。目前認為胰島素不足和作用不足是影響認知功能障礙發(fā)生的始動因素。另外胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)在抗腦細胞損傷修復(fù)中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，認知功能障礙患者大腦常伴胰島素、胰島素受體底物((insulin receptor substrate，IRS)、IGF-1受體(insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R)和營養(yǎng)因子的減少。Talbot等[20]發(fā)現(xiàn)，嚴重認知功能障礙患者體內(nèi)，上述物質(zhì)表達均明顯減少，提示認知功能損害患者大腦中存在IGF-1信號傳導(dǎo)異常。

4. 神經(jīng)遞質(zhì)的變化

膽堿能系統(tǒng)被認為與學(xué)習(xí)、記憶和情緒行為有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病小鼠12周時，皮質(zhì)和海馬中乙酰膽堿酯酶活性增強，即膽堿能系統(tǒng)的活性下降。膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能受損，乙酰膽堿合成和釋放減少，導(dǎo)致認知功能下降。

5. 自由基產(chǎn)生過多與清除障礙

糖尿病患者體內(nèi)可產(chǎn)生大量自由基，使機體抗氧化系統(tǒng)和促氧化系統(tǒng)失衡，對自由基清除發(fā)生障礙[21]，使電子傳遞鏈發(fā)生障礙，ATP的合成減少，細胞內(nèi)K+濃度降低，引起Na+、Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致細胞水腫、K+-ATP通道關(guān)閉，細胞功能障礙甚至死亡。此外自由基還破壞細胞的DNA及RNA的結(jié)構(gòu)與功能。

6. 炎性介質(zhì)

糖尿病患者體內(nèi)炎癥標志物，包括C-反應(yīng)蛋白(C-reactionprotein，CRP)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和纖溶酶原激活劑抑制因子-1(plaminogen activator inhibitor-1，PAI-1)升高。高血糖引起大鼠海馬組織TNF-α、白介素-1(interleukin-1，IL-l)含量增加、NF-kB表達上調(diào)，導(dǎo)致糖尿病大鼠認知功能障礙[22]。

7. 其他因素

也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)當腎上腺皮質(zhì)酮水平維持在生理水平時，大鼠和小鼠出現(xiàn)的海馬突觸可塑性缺陷可以修復(fù)，這說明糖皮質(zhì)激素在神經(jīng)形成和突觸可塑性中發(fā)生異常會導(dǎo)致認知功能障礙；Galea等[23]指出雌激素可以增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運和代謝，提高腦基底區(qū)內(nèi)膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶的水平，增強大腦皮質(zhì)血液供應(yīng)，維持突觸功能等作用，從而影響認知功能。

治療對認知功能的影響

1. 運動

運動可以降低糖尿病大鼠的血糖，但運動所致的認知功能改善不完全與血糖降低有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，適當時間和強度的運動可調(diào)節(jié)腦內(nèi)免疫機制，保護血-腦屏障的完整性，減少纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)及炎性分子等對腦的損害，從而發(fā)揮對腦組織的保護作用[24]。

2. 口服降糖藥

2.1 二甲雙胍 二甲雙胍是2型糖尿病治療的基礎(chǔ)用藥，但它對認知功能的預(yù)后可能會有影響，Eileen[25]指出服用二甲雙胍與腦功能受損有關(guān)，補充B12可減輕二甲雙胍相關(guān)性維生素缺乏。但也有研究表明，二甲雙胍可以保護大腦免受神經(jīng)退化，減少帕金森氏癥的風(fēng)險，它可以被考慮作為癡呆癥預(yù)防的相關(guān)療法[26]。

2.2 吡格列酮 Abbatecola等發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者通過增加胰島素敏感性治療后，記憶力明顯改善，表明改善胰島素敏感性對認知功能障礙有保護性作用。其機制可能為通過增加PPARγ表達，增強中樞ChAT活性，增加IGF-I表達，同時吡格列酮通過PPARγ對AGESRAGE通路產(chǎn)生抑制作用，繼而改善認知功能。

2.3 胰島素 管慶波等[27]發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠海馬內(nèi)生長抑素下降，且與認知功能障礙相關(guān)，給予胰島素治療后，生長抑素水平恢復(fù)正常，認知功能恢復(fù)。Cooray等[28]在2型糖尿病患者中分別采取胰島素常規(guī)治療、強化治療，2個月后發(fā)現(xiàn)，胰島素能夠明顯改善認知功能，而且強化治療能夠進一步改善常規(guī)治療不能改善的認知功能。

雖然針對糖尿病合并認知功能障礙已經(jīng)開展了大量的研究，但目前仍然存在很多問題尚不清楚，糖尿病及其病因所引發(fā)的內(nèi)分泌紊亂、代謝障礙、炎癥及其氧化應(yīng)激等眾多病理過程的因果關(guān)系及其相互聯(lián)系錯綜復(fù)雜。盡管如此，早期有效地控制血糖，及時合理應(yīng)用胰島素，控制血壓、血脂，以及針對病理過程進行干預(yù)，對延緩2型糖尿病患者認知功能障礙的病情進展仍能起到重要的作用。

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