腸內有洞天

美國生物技術行業的中心位于舊金山國際機場的北邊，在美國國道101和舊金山灣區之間的幾十片與世隔絕的土地上。若非特地到此參觀某個公司，如基因泰克（Genentech）或安進公司（Amgen），你肯定會認為這是一個萬分無趣的辦公園區而不愿走近。

這里沒有高檔商店或露天咖啡館，沒有四處兜轉的Uber司機，也見不到背著背包、身穿連帽衛衣的年輕人。在這兒，一條幽靜的小道通向另一條，道路兩旁盡是玻璃大樓。但就在方圓四分之一英里內，數以百計的頂尖科學家們正致力于挑戰醫學的極限，競相為各種疾病發明新的治療方式。事實上，有些科學家甚至站在前沿中的前沿，其所涉足的藥品開發領域嶄新得甚至未有合適的名字稱呼。

就在基因泰克實驗室幾個街區之外，有一個名為Second Genome的小公司。雖然僅有十幾名員工，Second Genome卻是最為大膽無畏的生物技術公司之一。為什么？這家僅成立四年的公司專注于微生物學領域，即人們從出生到死亡隨身攜帶的數萬億細菌、病毒和真菌。我們身體所有微生物重約一至三磅（約合0.45-1.36千克），分布于身體的不同區域，比如，皮膚上有一個細菌群落，另有兩個分別存活于腹股溝和嘴里。不過，腸道里的生態系統卻是最大和最復雜的，“與人類的健康緊密相關”——參觀Second Genome時，公司CEO彼得·迪羅拉（Peter DiLaura）如是對我說。每個人的微生物組都不盡相同，且細菌組成和濃度處于不斷變化之中。

Second Genome的實驗室里堆滿了每臺價格高達10萬美元的精密基因測序機器。就在這兒，迪羅拉大多數時間都處于數據科學家和微生物學家的角色中。親切而不失嚴肅的迪羅拉用詞謹慎，給人的印象并非那種會為了宣傳而將微生物學吹得天花亂墜的人。然而，他的初創企業卻身處一個廣告宣傳遍地開花的新興行業。穩步發展的全球益生菌行業以雷霆萬鈞之勢包圍了酸奶及其他食物、飲料和保健品領域，如今，該行業每年的收入將近300億美元，更引起了包括達能集團（Group Danone）、雀巢（Nestlé）和杜邦公司（DuPont）在內行業巨頭的興趣，不久前，杜邦還在中國開了一家益生菌制造工廠。 這些非處方產品聲稱可以提高我們的腸道健康、能量水平并使我們擺脫憂郁，聽來似乎合理，有些人可能會缺乏某些主要細菌，或許可能從這些產品中獲得。不過，從科學角度來講，在很大程度上，保健品的功用仍未經證實。從最基本的層面來說，若每個人的微生物組都是獨特的，那如何保證商店的產品能補充缺失的成分呢？“喜歡就吃唄，”迪羅拉說起聲稱會促進健康的益生菌酸奶，“但為了健康就不必了。”紐約大學教授兼人類微生物組頂尖研究人員馬丁·布拉塞（Martin Blaser）認為非處方益生菌產品的流行更多是因為營銷而不是治療功效。“這些產品不受監管，更沒有根據，”兼任Second Genome重要科學顧問的布拉塞說，“給益生菌徒添壞名聲罷了。”

在布拉塞和迪羅拉看來，我們體內的微生物群落是科學尚未破解的謎題。不過，他們贊同人類與細菌的關系將會發展成合法并受到管制的醫療產業，而且，微生物確實與諸如糖尿病、肥胖癥和哮喘等慢性疾病存在不同程度的聯系。他們相信，微生物在我們的免疫和消化系統中扮演了重要角色，甚至與自閉癥和抑郁癥相關。換句話說，酸奶和保健品的功用或許被夸大了，但微生物研究的潛力卻是無限的。

Second Genome的任務是成為新興醫藥公司，據布拉塞說，這使公司的創始人們“置于科學發現的前沿”。但對初創企業而言，前沿可能意味著“惡劣的環境”，尤其對嘗試在已有醫療知識之外的區域取得突破的Second Genome來說。首先，了解數百億計的細菌彼此間的互動便存在極大的復雜性，另外還要了解細菌如何與主體（即身體）互動，如何依此發明一種可增強或效仿細菌功效的藥物，以對身體產生正面的影響，而且，這種影響還必須清楚且具有決定性，能得到政府藥品監管處的肯定。

“我們是密碼破解者，”迪羅拉打比方說。他耐心地跟我解釋公司是如何測試活組織切片樣本和尋找新藥物的。在他看來，Second Genome的潛力在于理解細菌與身體之間的關系——迪羅拉與同事稱其為“對話”（the conversation）。多個世紀以來，我們只傾聽身體方面對此“對話”的闡述，如今，大量技術使得我們可以傾聽細菌方面的說法。“我可以通過微生物竊聽他們的對話，”Second Genome首席業務官莫漢·耶爾（Mohan Iyer）說，“在此之前，沒人能做到這一點。該對話能讓我們知道許多我們尚無法理解的東西，比如疾病的傾向、發展和爆發。”

在細菌行業，你可能大部分時間都在談論“糞便”。Second Genome也是從糞便開始研究的。“你所看到的，正是我們研究的起點，”科里·古德曼（Co- rey Goodman）說道，手指著窗外的一片風景。我們處于馬林縣一座小山的山頂，長滿草的峭壁在蔚藍的天空下往太平洋延伸而去，直至遙遠之地。古德曼與其妻子擁有823英畝大的農場，山脈的底部，即是海水呈美麗天藍色的塔瑪莉灣。

大約十年前，古德曼被卷入一場爭議中，即當地牲畜（比如牛）排放的糞便是否會污染這片天然的海灣。州政府管理者的數據表明此地為大腸型細菌高發區，這意味著水可能已經被污染。“他們所用的方法老舊得令人驚愕，”古德曼說。他開始檢查管理者們的分析，得出的結論是管理者應用了錯誤的測試和標準。在古德曼看來，最重要的是政府的技術和數據無法確定污染源是什么，究竟是魚，鳥，牛或當地一種野生鹿？

古德曼并不是普通的有機農場主。他是一名神經科學家，曾是加州大學伯克利分校和斯坦福的教授，是連續創業者、風險投資人，也是輝瑞制藥（Pfizer）的前高管。陽光明媚的上午，在奢華的家中呆著并不能使他放松，即使已將整個人陷入舒適的扶手椅中，他還是感到渾身的能量無處釋放。據他回憶，當時，自家后院的環境問題令他不勝其擾，促使他開始為一個看似簡單的問題尋找答案：舊金山灣區有如此多的技術專家，為何沒人能發明一種測試來準確地分析細菌樣本？他知道各種污染——如大腸桿菌和沙門氏菌——都會帶有污染者的痕跡，因此，一種成熟的識別技術或許能追溯到導致污染的動物種類，以此進行更高效的清理工作。他一步步探究，最后找到了伯克利國家實驗室一個團隊。由蓋里·安德森（Gary Andersen）和托德·德桑蒂斯（Todd DeSantis）領導，該團隊正在研發一種與古德曼想法不謀而合的基因測試芯片。“我對他們說，‘你們意識到這項研發的潛力有多大嗎？’”他回憶起與實驗團隊的首次會面，“若技術成熟到iPhone也能使用，那么可以從世界各地采集水質樣本，測量水里面有什么細菌。如果可以實時將信息上傳至云端，你還將獲得完整的微生物分析。”到了2009年，古德曼腦里所想的已不止是塔瑪莉灣，通過一個致力于精細環境分析的盈利性社會機構，他將目光放到了提高印度和非洲的水供應質量上。 很快地，他和其他幾名種子投資者決定贊助安德森和德桑蒂斯創辦一家他們冠名為Phylotech的公司。

不過，公司的發展并不順利。Phylotech提供的服務需求量很少，至少在美國是這樣。能想到的唯一例子，就是馬里布市官員雇傭該公司追蹤導致州政府關閉他們海灘的糞便來源（事實證明是海鷗）。但古德曼始終相信，他的初創企業能應用于人類微生物學研究。因此，2010年秋天，團隊開始往此方向轉變以自我拯救。差不多那時候，古德曼經介紹認識了迪羅拉，后者于1990年代末在IBM信息技術部門任職，后來定居舊金山灣區，在系統生物學領域的一家小公司工作，為從事于藥物發現的生物技術公司提供大數據類的工具。身為Phylotech董事的古德曼很快雇傭迪羅拉作為CEO，兩人攜手將初企從分析公司變成治療公司。這是美國最早的微生物藥物發展公司之一。“第一個基因組是你的DNA，”古德曼解釋道，“細菌群是第二個基因組。”公司的新名字也由此而來。

那時，古德曼和迪羅拉越來越意識到腸道微生物組與哮喘和肥胖癥所存在的緊密聯系。大約從2007年起，密切關注科學文獻的人會經常讀到紐約大學馬丁·布拉塞或圣路易斯華盛頓大學科學家杰夫·戈登（Jeff Gordon）的研究。這些研究人員的新發現有賴于更先進、更廉價基因測序機器的發明以及在電腦服務器操作大量基因數據的低價成本和高度便利性。

到了2010年，舊金山灣區的風險投資人開始興奮地談起投資“微生物研究公司”，更冷不防打電話給大學研究人員，請他們評估該行業的發展前景。甚至某些藥物巨頭也表示要涉足該領域。迪羅拉和古德曼深信他們的信息技術可以分析人類腸道微生物組并發明可治療疾病的產品。顯然，資金的籌集是易事，難題在于選擇哪條道路。

他們是否該致力于細菌分離，向世人售賣可治療某種疾病的健康細菌？但這種方式很可能無法跨過FDA的管理障礙。又或許，他們應該攜手食物行業？“我們考慮過保健品，”古德曼說，“我們問自己，是否該跟達能等公司說，‘我們能提供更好的益生菌？’”

最后，他們選擇了一條更務實的道路。腸道細菌通過蛋白質和代謝分子分泌物——或Second Genome高管所說的“生物活性物質”來影響健康。這些物質對身體的影響好比藥物。到了2012年，Second Genome主要專注于兩個方面：一是識別、授權和生產模仿健康腸道細菌分泌物的生物活性物質，二是識別、授權和生產阻礙腸道分泌物產生不健康影響的生物活性物質。理論上講，這種產品可像其他藥物一樣精密地生產出來，而且，不出意外，里面將含有一旦吞下便永久呆在腸道而非進入病人循環系統的物質成分。

進入腸道的藥物不可輕視。它或許會產生某些副作用，而這將成為是否獲得FDA批準的關鍵。

并非整個醫學界都看好微生物研究的應用前景。不是說人們懷疑這門科學研究，只是不肯定技術是否能成熟到開發出實際產品。“就算微生物真對健康有所影響——當然，我肯定這一點——可行技術的開發仍是個大難題，”哈佛大學公共衛生學院副教授比爾·哈那治（Bill Hanage）說。不幸的是，這還真挺常見的，比如，早在十年前就被認為具有無限可能性的基因治療領域，至今還尚待實現自己的承諾。

古德曼和迪羅拉也擔心這個問題，還有就是Second Genome背后某些投資人。“投資前，我們首先問的是，‘這是一個科學項目嗎？領域是否已達到產品化的程度？’”風投公司ATV （Advanced Technology Ventures）合伙人邁克·卡洛西（Mike Carusi）說道，迄今，他為Second Genome投資了550萬美元。引起人們擔憂的一個主要問題是，研究是否表明微生物與人類疾病之間存在相互關系或因果關系。換一種方式說，腸道疾病病人——如結腸炎——是否因患病而腸道細菌異于常人？又或者，他們因腸道細菌異于常人才患病？該問題同樣適用于與微生物相關的其他疾病。

迪羅拉透露，微生物與數百個領域存在某種關聯，包括炎癥、代謝病、自閉癥、多發性硬化、牛皮癬和皮膚病。“涉及的疾病太多太多了，”然而，迪羅拉指出，“要將微生物應用于藥物研發，重要的不是關聯性，而是因果關系。細菌是如何與主體互動來推動生理的？”搞不清楚這一點，研發藥物也白搭。不過，Second Genome的目標不是研究每種疾病與微生物的關聯或因果關系，公司只想鎖定一個目標。為了弄清楚哪個目標，它創建了一個矩陣。

就在靠近其辦公室的會議室里，迪羅拉站起來，在白板上為我畫了一個由X軸和Y軸構成的圖表。“讓我們在左邊寫上‘關聯性’”，他邊說邊用藍色水筆在X軸的左邊寫下這個詞，“在右邊寫上‘因果關系’”。在Y軸上方，他寫下“大需求”，底部寫上“小需求”。接著，迪羅拉根據已有知識，在四個象限上列出疾病。自閉癥被歸在左上角的第二象限中，即與微生物有極大的關聯，治療方面也存在極大的需求。紅斑狼瘡和抑郁癥也是。中間區域是類似多發性硬化癥和牛皮癬等疾病，但在右上角第一象限里，是經研究證明與微生物存在因果關系的肥胖癥、2型糖尿病和諸如潰瘍性結腸炎以及克羅恩病的炎癥性腸病。這些疾病同樣有巨大的治療需求。迪羅拉在此區域圈了個圓圈。“所以，我們的努力集中在這一塊，”他說。更確切地說，Second Genome意在研發一種可治療炎癥性腸病（IBD）的藥物。這聽來挺困難的，但與公司的二級業務相比已經算謙遜了。何為二級業務？那就是研發一種可治療類似2型糖尿病等代謝病的藥物。第一種藥物若是有效，將可能影響數十萬人；而第二種藥物的影響力將擴展到數百萬人。

不過，他們的野心還不止于此。Second Genome不止在嘗試研發一種或兩種藥物，而是試圖開發一個“平臺”——或某些人所認為的系統——以解釋微生物元素是如何引起疾病的，又該如何阻撓或預防此種疾病。正如耶爾所說，通過分析人類細胞樣本并創建海量而強大的數據庫，公司可讓人們“清楚地了解”不同類型的細胞在疾病狀態和健康狀態中扮演的角色。一旦有了這方面的知識，Second Genome希望進一步確定可被某種藥物復合物突出、模仿或阻礙的背后機理，說白了，就是影響健康的細菌分泌物。該平臺將首先被用于IBD的分析。不過，最后將可能用于任何與腸道微生物相關的疾病。

“該領域引進了許多新技術，”兼任Second Genome顧問的斯坦福微生物學家賈斯丁·桑博格（Justin Sonnenburg）說。不過，同樣關鍵的是公司與輝瑞和強生（Johnson Johnson）旗下楊森制藥（Janssen）的合伙關系，還有就是與梅奧診所（Mayo Clinic）的研究合作。Second Genome的顧問團隊擁有將近十幾名全美最頂尖的微生物研究人員。迪羅拉說根據公司目前的研究，他有信心在18個月內研發出一種可供試驗的IBD藥物。

“我希望我們對微生物的理解能達到前所未有的水平，”耶爾相信，在那之后，Second Genome的經濟機遇將得到巨大的改變。生物技術初創企業典型的成功之路，與其說是公開募股，不如說是被大型醫藥公司所收購。鑒于藥物試驗的復雜性和營銷的巨大成本，生物技術初企通常很難保持小規模的獨立存在。 耶爾相信幾年內，醫藥界將達成一種共識，即“任何治療領域和任何試圖理解疾病生物機制的努力都將涉及微生物學”。到了那時候，“任何醫藥公司都將擁有微生物分析能力。”

制造能控制我們體內細菌群落的藥物只是微生物研究的一個目標。有些公司正貫徹“細菌作為藥物”的理念，即直接將活菌用于治療，而Second Genome早就因為難以攻克的監管障礙而改走他道。“細菌作為藥物”理念的某些研究建立在一個非盈利機構的發現之上，該機構名為OpenBiome，是麻省理工的衍生機構。其運作好比一個血庫，不同之處在于它向全美醫院供應的是經預先篩選、可用于名為糞便移植療法的人類糞便。具體而言，該方法被用于患有梭狀芽孢桿菌——一種惡性甚至致命的腸道感染，對抗生素療法無反應——的病人身上，迄今治療成效頗為驚人。目前，糞便移植通過侵入式的鼻管或灌腸進行，但這一點將很快改變。 “我們研發藥片已經有一段時間，成果已經可作研究使用，”OpenBiome創始人馬克·史密斯（Mark Smith）說道，“我們處于測試和評估階段。”口服藥片不僅會降低侵入式移植的不適，在史密斯看來，吞下含有他人健康消化物的膠囊將可能成為腸胃失調患者的維持療法。

這聽來令人反胃，不過可一點都不牽強。史密斯研發的口服藥物得到應用之前，醫生必須更好地了解病人體內的微生物。目前，有兩家機構直接向人們提供此種服務，一家是位于加州的初企Ubiome（見側邊欄“Ubiome，探究人類體內100萬億細菌”），另一家是位于科羅拉多博爾德的非盈利機構American Gut。以低于100美元的價格，兩家機構向提交糞便樣本的用戶提供體內的微生物信息。從糞便的微生物數據中，這些公司能得到的只是一些基礎性結論，其醫學價值也比較有限（比如，目前還沒有關于 “正常”微生物組的共識）。盡管如此，隨著科學和測試分析能力的提高，對執業醫生而言，微生物信息將很可能是必不可少的。我采訪的許多該領域的人，都相信在不久的未來，年度體驗將不僅包括血液和尿液測試，還有腸道微生物分析。如此一來，微生物測試將很快變成一門全球性生意。

這是因為，基于數十年的研究結果，布拉塞深信所謂的“現代瘟疫”，即肥胖癥、糖尿病和哮喘都與抗生素的過度使用和（許多情況下）對剖腹產的過度依賴相關，前者消滅了我們腸道微生物的重要部分，后者則剝奪了新生兒關鍵的細菌。“我密切關注這一點，”布拉塞說，“其規模甚大，大得足以解釋全世界大規模的健康變化。”布拉塞說他預見了標準醫療方案的建立：新生兒將在人生早期階段獲得“缺失”的細菌；另外，接受抗生素治療的病人也將可能獲得某種細菌補給——或許正是Second Genome正在研發的補救措施——以緩和抗生素造成的傷害。其他微生物學家看到了更加遼闊的前景。桑博格預計某一天，“我們的馬桶將附帶可告訴我們體內微生物狀況的設備。”

這些想法有些易實現，有些卻不盡然，現在作判斷還太早。若事實證明有效藥物的研發太過困難，古德曼和迪羅拉也可以再次轉向。“我們的研發可應用于營養學和農業，”迪羅拉說。目前，Second Genome正攜手一家公司對嬰兒配方奶粉進行分析，意在探索如何改善配方，使其更接近于母乳。 另外，它還與另外一家公司合作，研究如何利用土壤微生物群來提高糧食產量。不過，迪羅拉透露，最引人注目的可能性涉及到某種元數據的創建。似乎有越來越多的研究表明，通過改變腸道微生物，我們或許可以提高其他藥物治療的療效——比如化療——或者降低相關療法的副作用。如此一來，醫藥公司將能制造一種可提高現有藥物功效的藥物。

Second Genome自信將最先研發出抗病生物活性藥物配方，即使公司有多個競爭對手。公司的創始人古德曼曾與研發出價值億萬美元藥物的初企合作。當我問他Second Genome是否會成功，他的回答是：“我覺得會。但能百分百肯定嗎？當然不能。”但最終，是否會有某家公司弄清楚如何將微生物科學轉化成產品？“這一點我很肯定，”他說。“微生物科學肯定與腸道疾病和氣道疾病有關，該科學將引領人們研發出這些疾病的治療方法。”他還認為，未來某個時刻，科學界會投身到酸奶和益生菌保健品的研發之中。

過去數十年來，我們到處尋找衰竭性疾病的治療藥物，遠至熱帶雨林的真菌，近至極端條件下實驗室調配的化合物。與此同時，許多疾病的患病范圍卻越來越廣，強度也越來越大，尤其是糖尿病和肥胖癥等代謝性疾病。現在看來，答案似乎不在他處，就在這里——我們的身體里。延伸開來，答案就在舊金山國際機場北邊的實驗室和基因測試機器中，在這兒，科學家們發現了我們的身體與細菌之間的對話，并開始了竊聽之旅。

細菌大隊

正如Second Genome所顯示的，微生物是適合醫學創新的領域。看看有哪些公司將目光投向了微生物吧！