淺析藥品雜質分析的方法驗證

摘 要：目的：應全面地掌握藥品中雜質分析方法驗證的要求和目的，并且也進一步的研究和探討了雜質分析的各項驗證內容。方法詳細的分析藥品雜質分析的方法驗證。結果與結論：方法驗證是一個較為復雜的系統工程，并且所驗證的內容之間也是相互產生影響的一個有機整體。因此，申請人應充分的關注方法驗證的系統性和整體性。而要想更為有效地控制藥品中的雜質，就必須與鑒別試驗以及含量測定結果結合起來，重視內在參數的互補性和關聯性，即使是同一種分析方法，其所驗證內容的側重點也可能是有一定差異的。舉例來說，在對藥品中的雜質進行定量檢查和限度檢查等工作時，在方法學驗證中前者對定量是有著全面的要求的，而后者則更加注重專屬性。

關鍵詞：藥品雜質分析；分析方法；方法驗證

在藥品的各類組成物質中，對藥品的療效和穩定性產生直接影響，并且沒有明顯治療作用的物質就是雜質，其能夠將藥品生產過程中存在的各類問題真實的反映出來，也會對藥品的質量產生影響，那么就必須對藥品中的雜質進行有效的檢測，保證用藥的有效性和安全性，并且為藥品生產的各個工藝流程提供依據。雜質包含了所有可能會影響到藥品純度的物質，在我們研究藥品中的各類雜質時，應重點研究檢測雜質的含量、選擇合理的分析雜質的方法以及確定藥品雜質的合理限度等內容，在藥品的整個研發過程中都包含著這一研究內容。對藥品中的雜質進行控制的一個有效方法就是對雜質進行限量檢查，藥品中的雜質成分可能會影響到藥品的療效和質量，并且也會對藥品的安全性產生重要影響。

1 藥品雜質的分析方法

1.1 有機雜質的分析方法

通常情況下，我們在實際檢測工作中主要采用化學法、光譜法以及色譜法等方法來檢測藥品中的有機雜質，在選擇具體的檢測方法時，應考慮到藥品結構和講解產物的差異，為了更加有效地控制藥品中的雜質，就應采用有針對性的分析技術，對不同結構的雜質進行檢測和分離。在檢測和分析等技術快速發展的形勢下，準確、穩定、靈敏的檢測方法應與快速并且高效的分離技術充分結合，只要具備合適的條件，絕大部分的雜質都可以得到有效的檢測和分離。現階段，我們主要可以采用氣相色譜法、薄層色譜法以及高效液相色譜法等雜質檢測方法，選擇時應充分的考慮到藥品和雜質控制要求、化學結構和理化性質。每一種分析方法都有著它的局限性，因此，在實際的分析和檢測工作中，應重點考慮對不同原理的分析方法之間的補充和驗證。

1.2 無機雜質的分析方法

生產工藝的實際過程對于無機雜質的產生是有著直接影響的，而無機雜質對藥物的穩定性則有著重要影響，并且還可以將生產工藝的實際情況反映出來。因此，要想最為準確評價藥品生產工藝的狀況，就必須充分了解藥物中無機雜質的實際情況。在各個國家的藥典中已經記載了很多簡單并且可行的無機雜質的檢測方法。對于成熟生產工藝的仿制，在進行質量控制和考察等工作時，建議在藥典中選擇合適的方法。如果藥品采用的是新的生產工藝，那么建議采用離子色譜法和電感耦合等離子發射質譜和光譜等分析技術，定量并且定性的分析藥品中可能存在著的各類無機雜質，科學的評價其生產工藝，從而為所推行的質量標準提供依據。有些無機雜質是沒有揮發性的，那么進行檢測時建議選用熾灼殘渣法。

在控制銀、銅、汞、鉛、砷與鋅等金屬陽離子雜質時，建議選用重金屬限度檢查法。在藥物的生產過程中會經常遇到鉛，鉛是重金屬的代表，并且易積蓄中毒，那么就應以鉛的限量來表示重金屬的限度。如果采用以上的方法并沒有檢測到金屬離子，或是需要對一些特定的金屬離子作限度要求時，這里建議應用專屬性質較強的原子吸收分光光度法或是應用較為廣泛的經典比色法。舉例來說，在藥典中對于檢測銨鹽、鐵鹽和硒等物質是記載了相應的方法的，而采用這些方法對于藥品也是適用的，其可以檢測到藥品中微量鐵鹽、銨鹽和硒等雜質。檢測砷這一雜質時，雖然可以檢測到它，卻也容易在藥品中將其帶入進來。因此，為了進行更加有效并且準確地考察和控制，就應采用專屬性更強并且靈敏度更高的砷鹽檢測法，經過了多年的驗證，各個國家的藥典所記載的方法已經證明是行之有效的了。因此，應對其進行引用和完善。

在藥品的生產過程中是一定會使用到PH調節劑、催化劑以及干燥劑等物質，那么就勢必會產生硫離子、氯離子以及硫酸根離子等，那么為了更加準確的反應藥品的純度，那么就應考察其在藥品中的殘留量，并且在檢測時應引用藥典中的經典方法。在藥品中還會使用氰化物等劇毒物質，那么對于可能引入到產品中的痕量殘留物就應采用藥典中記載的方法進行檢測，而也有些無機雜質在藥典中是并沒有記載的，如鉻離子、鋁離子、磷酸鹽和亞磷酸鹽等，檢測的過程中應重點考慮其理化特性，所選用的檢測方法應具備較強的專屬性和靈敏度，常見的如比色法和離子色譜法等。

2 藥品雜質分析的方法驗證

在對藥品中的雜質進行分析和檢測時，必須遵循相應的技術指導原則，并且應重點驗證其靈敏度和專屬性。所謂的專屬性實際上就是指在其它成分可能共存的前提下，檢測方法可以將雜質的各類特性準確的檢測出來，而檢測限則是雜質分析方法的靈敏度的一個最主要指標，在相關的藥品質量標準中，其對于雜質的限度是有著相應的要求的，而檢測限就應滿足這些要求，最低的檢測限也是應小于這一雜質的報告限度的。為了更加準確并且科學地驗證藥品雜質分析方法的專屬性，要想科學的對藥品雜質分析方法的專屬性進行驗證，就應對原料藥進行更加深入的研究，詳細的分析它們的合成工藝，采用最后幾步反應的中間體、立體異構體、粗品以及重結晶母液作為被測試物品，并對它們進行適用性研究，確保藥品中各類雜質峰和主要分峰之間的分離度是符合相應要求，從而保證所驗證的藥品雜質分析方法對工藝雜質是具有良好的分離能力的。

在實際的檢測工作中，藥品雜質分析方法還應能檢測出原料藥和制劑中的降解產物，那么為了驗證這一內容，我們就應根據藥品結構的化學結構特點、制劑的處方、儲存的方法以及生產的工藝條件等內容來選擇更為科學合理的氧化、光、熱、酸、堿等加速破壞性試驗來準確的驗證藥品雜質分析方法的專屬性，如果還需要檢測峰的純度，那么也是可以采用質譜檢測器和二極管陣列檢測器等設備的。在強制降解的試驗條件下所產生的降解產物會產生更多的未知雜質和復雜雜質，要想有效地分析這部分雜質是較為困難的，采用所介紹的方法便可以將各個色譜峰的純度有效的顯示出來，確保分離度是符合相應的技術要求的，從而最大限度地保證分析結果的準確性。

在對藥品的研究工作中，雜質的研究也是其一項重要內容，在藥品的整個研究過程中都包含著這一內容，能夠有效并且合理地控制藥品中的雜質含量對于藥品質量的安全性和可控性都是有著決定性的影響的，對藥品中的雜質進行研究時，我們應主要做好以下幾個方面的內容：第一，應做好藥品雜質檢測方法的選擇和驗證工作；第二，在研究藥品雜質的過程中，應注意包含所有批次樣品中的雜質，并且是應包含各種生產規模的樣品的雜質的，還應準確的記錄這些雜質，而在之后制定藥品雜質的限度時，所記錄的這些數據是有著重要作用的；第三，在計算藥品中各種雜質的限度時，必須要充分的考慮到藥品的穩定性、生產的可行性以及雜質的安全性，與已經上市的藥品進行質量對比研究，科學地制定出仿制藥品的雜質限度，從而保證藥品的安全性。

參考文獻

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