建立安全、有效、質量可控的中藥工藝研究模式的構想

摘 要：中藥安全、有效、質量可控問題備受關注，亟待解決。文章論證了中藥工藝決定藥效、毒性、理化性質，并應用其篩選工藝，使工藝具有藥效好，毒性小，理化指標合理的屬性，將其屬性制定為質量標準，解決中藥安全、有效、質量可控的合理性及可行性。從而提出，在中醫藥理論基礎上，建立中藥安全、有效、質量可控的中藥工藝研究模式的構想。為中藥安全、有效質量可控提供一種解決方法。

關鍵詞：中藥工藝；中藥安全；質量可控；工藝研究

我國中醫藥歷史悠久，形成了完整的理論，具有豐富的實踐經驗。對中華民族的繁衍生息做出了重要貢獻。毛澤東同志曾指出：“中醫藥學是一個偉大寶庫，應當努力發掘，加以提高”。我國政府歷來推行現代醫藥和傳統醫藥并重，共同發展的政策。改革開放以來，國家食品藥品監督管理總局對藥品實行了審批注冊、生產、流通、使用等環節的全面監管，以期確保藥品質量和用藥的安全有效。

全面監管的依據是藥品的工藝和質量標準。但由于其水平的落后，使其常態化管理失之以寬，全面監管的效果大打折扣。中藥的安全、有效、質量可控就一直是未有解決的難題。

文章針對中醫藥現代醫療實踐的重要作用和現實中的問題，強調中醫藥傳承是突出問題。影響中醫藥傳承的障礙是中藥安全、有效、質量可控三大問題。如不解決將嚴重影響中醫藥傳承和應用，市場將萎縮。傳承、發掘、提高將淪為空話。

如何解決？就要回答是什么決定中藥的安全、有效和質量。在分析論證的基礎上，找到了解決問題的核心，答案是：中藥工藝（炮制、提取、加工）決定其藥效、毒性和理化性質。因此，提出應用藥效、毒性、理化指標篩選具有藥效好，毒性小，理化指標合理的工藝，按其所具有的藥效、毒性、理化屬性制定質量標準，是解決中藥安全、有效、質量可控的關鍵。至此，產生了建立安全、有效、質量可控的中藥工藝研究模式的構想。將其應用于中藥研究、審批注冊、生產、流通、使用中可以有效地解決中藥安全、有效、質量可控三大難題。對中醫藥的傳承、發掘、提高將會起到促進作用。

1 構想產生的背景

1.1 拯救和傳承祖國中醫中藥學文化迫在眉睫

眾所周知，人類歷史曾經有過四大文明，它們分別是古埃及文明、古印度文明、兩河文明和中華文明。然而當下僅有中華文明延續至今，其他文明卻煙消云散了，這充分說明中華文明天然合理性和強大的生命力，彌足珍貴。上下五千年，我們的祖先創造了燦爛的文化。中醫藥理論在中國古代哲學思想中誕生，秉承天人合一的理念，認識自然，認識人的自身，道法自然，創造了傳統中醫藥理論，并在幾千年的醫療實踐中不斷進步和發揚光大。傳統中醫藥博大精深，是中華民族與疾病斗爭的有力武器，對中華民族繁衍生息發揮重要作用。毫不夸張的說，中醫藥學就是中華文明皇冠上一顆最璀璨的明珠。

在化學藥物產生之前，世界其他國家也有應用動、植物材料作為藥物來治療疾病的歷史，但都是吉光片羽，并沒有形成系統理論。唯有中華醫藥學形成理論體系，并一直承擔著中華民族與疾病斗爭的重任。即使在當代分子醫學和信息時代，它仍然顯現出西醫西藥不可替代的優勢。如李連達院士對中醫藥活血化瘀理論的研究成果被醫學界廣泛認同，并在醫療實踐中被廣泛采用，解決了西醫西藥不能解決的難題。我們身邊也有許多中醫藥治愈疾病的例子，例如中醫認為由“風”邪引起的頭痛，通過表里虛實辯證，往往一劑見效，沉疴頓失。而西藥的解熱鎮痛藥只能解決一時的癥狀，藥物作用消失后，頭痛依舊。再如中醫認為的“五更泄”（西醫稱之為“非特異性結腸炎”）也常常一劑見效，如伴有脾胃陽虛，應用“溫陽化濕”法，不長時間即可徹底治愈。以上實例有力地回擊了中醫藥不科學，中醫是“慢郎中”的歪理邪說。在企圖詆毀、抹黑中醫藥理論思潮泛濫的當下，我們必須堅持中華傳統文化的自信，堅定中醫藥文化傳承理念，發揚光大十分迫切和必要。

1.2 傳統中醫藥所面臨的殘酷現實亟待改變

1.2.1 錯誤的現代化理念與行動正加速傳統中醫藥的消亡

這個命題不是危言聳聽。一切離開中醫藥傳統理論，所謂中醫藥現代化，是離經叛道，都是錯誤的。離開了中醫藥基本理論奢談現代化，中醫藥的研究就自然失去了根基。而被肢解了的中醫藥，在研究過程中“只見樹木，不見森林”，只能導致零碎的“局部結論”，中醫藥被西化。在堂而皇之現代化的招牌下，傳統的中醫中藥理論體系將被徹底摧毀，不復存在。

表現在研究領域：從事中醫藥傳統的基礎研究人才越來越少，繼承、發揚傳統中醫藥理論的成果更少。不依據傳統中醫藥進行研究，以研究化學藥的思維，把中藥當做研究的原料庫，篩選有效成分，有效部位，即使找到有臨床應用價值的，也基本脫離了中醫藥傳統理論，而西藥化了。

表現在臨床領域：真正以傳統中醫看病的中醫師為數寥寥。和西醫沒區別的化驗、儀器檢測，以西醫觀點作出診斷，以西藥處方進行治療，中醫也西醫化了。也難怪中醫院校的畢業生不會以中醫身份看病。過去，某個國家元首頑疾纏身，有求于中醫治療，我國政府還可以派出有水平的國醫大師，這方面治愈的例子不勝枚舉。現在很難找到這樣的中醫了。

表現在中藥領域：中藥炮制面臨失傳的危險。中藥炮制是十分講究的，是增效、減毒、改變藥性、配伍的關鍵。可現在面臨失傳，真正堪稱大師級的炮制人才已屈指可數了，并已近暮年。目前的現狀是，中藥炮制工藝隨便簡化、或者不炮制就入藥現象很普遍。真正符合或按照中醫藥傳統理論研究的新藥品種幾乎絕跡。

1.2.2 利益驅動，致使中藥安全生產、有效性大打折扣

由于利益驅動，出現諸如對有生長年限要求的中藥材，如果市場行情好了，不到年限便采挖上市；野生的果實類的藥材，本該果熟了才可以采集，怕別人采了去，出現搶青果風潮；中藥材資源掠奪式的采集；某些藥廠為降低成本竟然以次充好，偷工減料，或不投料而代之以化學原料投藥。這些不法行為致使中藥的安全性、有效性無法得以保證。

1.2.3 中藥質量標準滯后，很難控制安全性和有效性

中藥成分復雜，臨床又多以復方施用，而現行的藥典標準只控制一個或幾個指標，未能把所有藥材加以控制。這種“以點帶面”的標準，無法對藥品質量進行整體監控，導致原藥隨意投，工藝隨意做都能產出符合標準的“藥品”?，F行的質量標準作為藥品合格的嚴格的監控法規近乎失效，后果可想而知。

1.2.4 中藥加工工藝的嚴重滯后，不受重視，是導致無法保證中藥安全、有效的根本原因

中藥質量標準所以落后，是工藝落后導致的。質量標準定高了，工藝達不到；定低了，工藝可變動的余地過大。工藝和質量標準處在這樣尷尬的局面，造成安全性、有效性波動過大，造假空間過大，這是致命的。

我國中藥工藝的落后十分嚴重。古代流傳至今的丸散膏丹在藥典上還有很多?，F代研制的，工藝落后也很普遍。中藥炮制、提取工藝直接影響其成分的變化，導致藥效、毒性、理化性質的變化。對其成分的安全性、有效性、理化性質缺乏深入研究，導致炮制、提取工藝的改進無依據，所以無法改進，也不敢改進。這是中藥長期落后的根本原因。

值得一提的是另一個極端：就是工藝研究的浮躁，盲目現代化。工藝決定安全、有效、理化性質。工藝改革不依據中醫藥理論，不從事關藥品安全、有效的成分理化性質和整體變化去研究，而盲目追求某一現代新工藝，必然造成中醫藥安全、有效的物質基礎的變化和缺失，必然導致中藥失去原來中醫藥理論指導下的治療作用。

當前的現狀是，中醫藥在理論上被削弱，在工藝研究上被偏離，在臨床上被邊緣化，而質量標準的制定又嚴重滯后，導致我國當前中藥生產安全、有效、質量可控問題十分突出。再不解決，總有一天中醫藥會被迫退出市場，中醫藥的消亡真的到來了。

1.3 目前保證中藥安全、有效、質量可控的措施收效甚微

中藥安全、有效、質量可控三大問題備受人們的關注[1-3]，雖然作過有益的探討[4-9]，但如何做到中藥安全、有效、質量可控仍是亟待解決的研究課題。

中藥涉及到的安全、有效、質量可控方面的問題相當復雜，其產地、生長環境、采收季節、炮制、加工工藝各個環節均影響其中農藥殘留、重金屬污染、化學成分的變化（有效、無效、有毒成分）。面對這種復雜性，工藝決定藥效、毒性、理化性質的作用顯得十分重要，幾乎是保證中藥安全、有效的最后屏障。以往中藥研發，工藝研究完成后，才進行藥效、毒理、質量標準的研究，沒有對工藝進行藥效、毒性、理化性質的篩選。很難說這種工藝是安全性、有效性好，理化指標合理的工藝。批準生產后，產品僅執行工藝和質量標準，合格即可出廠，不再做藥效、毒性試驗。這是國內外通行做法，無可非議。但是，由于我國中藥標準缺乏農殘、重金屬、化學成分、藥效、毒性相關的限制性指標，沒有對工藝進行藥效、毒性、理化性質的篩選。所以，對中藥材入藥到加工成中成藥各環節缺乏有效地控制，對為逐利而偷工減料、摻雜使假、非規范操作等不法行為失去常態化監督。一句話，不進行中醫藥理論指導下的藥效、毒性、理化指標篩選工藝，工藝難以保證藥品的安全、有效、理化指標合理，以此制定的質量標準不能有效控制工藝、藥效、毒性，中藥的安全、有效、質量可控性就無法解決。在工藝不變的情況下，即便加強了GAP、GMP、GLP、GCP、GSP的管理，仍不能改變工藝，也就不能改變由工藝決定的藥效、毒性和理化性質。同樣道理，變質量標準單一成分控制為多成分控制，甚至用指紋圖譜控制，仍無法改變工藝所決定藥效、毒性和理化性質，對工藝決定的藥效和毒性毫無改善。

作為常態化監督藥品質量的手段失去作用，其他各種管理措施都是權宜之計，收效是有限的。

2 構想產生的基礎

由上述的構想產生的背景分析，明確了構想產生的基礎是：中藥成分復雜，藥效物質和毒性物質共存。對于同一藥材或處方，不同的提取工藝，提取物所含的有效成分和毒性成分肯定在種類上、數量上均不相同，導致藥效、毒性、理化性質亦不相同。也就是說，工藝決定了藥效、毒性和理化性質。

3 構想的建立

既然工藝決定了它的提取物的安全性、有效性生物指標的屬性和理化指標的屬性，工藝一旦確定，上述屬性無可改變。那末，我們為何不對以往工藝研究，反其道而行之。在中醫藥理論指導下，以藥效、毒性、理化指標指導工藝的研究。篩選出藥效高、毒性小、理化指標合理的工藝。并制定出其工藝所含有生物學指標和理化指標，可控制藥效、毒性、工藝的，對藥品安全性、有效性高度控制的質量標準。有效地控制工藝的執行、控制藥效和毒性。達到藥品安全、有效、質量可控的目的。

建立安全、有效、質量可控的中藥工藝研究模式的構想的邏輯推理簡化如下：

中藥成分（有效、無效、毒性）復雜 是共識的

不同工藝提取的成分不同 是肯定的

成分不同藥效、毒性不同 是肯定的

工藝決定藥效、毒性、理化性質 是肯定的

藥效、毒性、理化指標指導工藝的研究 是可行的

篩選藥效好、毒性小、理化指標合理的工藝是可行的

制定其工藝含有的生物學指標和理化指標的質量標準

是可實現的

該標準可控制藥效、毒性、工藝 是可控制的

該標準對藥效、毒性、工藝常態化控制是可實現的

中藥安全、有效、質量可控問題 是可解決的

依照上述思路，建立安全、有效、質量可控的中藥工藝研究模式的構想是可以實現的。

4 討論

中藥在安全性、有效性、質量可控性三方面存在的問題由來已久。長期困擾其傳承、進步和應用。與我國中醫藥博大精深的傳統理論、燦爛的傳統文化形成巨大反差，與泱泱的中藥大國不相適應，已是亟待解決的重大問題。務必解決，已在全國上下形成共識。國家相繼頒發一系列政策和管理規范，但還沒有從根本上解決問題。究其原因，是藥品管理的依據—工藝和標準有問題?，F行的工藝、標準沒有經過藥效、毒性、理化指標的篩選；現行藥典及國家標準限制指標又過低，顯然不能保證其安全、有效。即使標準提高了，僅限制了造假的不法行為。有毒成分如何去除，有效成分如何提取和保留并沒有解決。況且限制的成分多數是指標成分，還不能肯定是有效成分，也就是說，理化指標還不能說是合理的。所以其安全、有效還不能根本解決。文章論證了工藝決定藥效、毒性和理化性質，提出用藥效、毒性、理化指標篩選工藝的研究模式，優選出藥效好、毒性小、理化指標合理的工藝，將此工藝的藥效、毒性、理化等屬性制定為新的質量標準，可以從根本上解決中藥安全、有效、質量可控問題。真正起到對中藥的安全、有效、質量可控進行常態化管理。至于指標成分，至此，我們敢說它是有效成分，因為我們是用藥效篩選出來的。文章提出的安全、有效、質量可控的中藥工藝研究模式思路是可行的。對中藥進行藥效、毒性生物學指標和理化指標跟蹤比較指導工藝研究思路，尚未見報道。

中藥的藥效是多成分協同作用（多靶點作用）的綜合效果。篩選單體可能藥效都不強，是由于沒有考慮成分間的協同作用（包括增效、助溶、促進生物利用度等），使研究無果而終；即使找到活性強的單體，可以單獨應用，那已是化藥的范疇了。而本思路是以傳統中醫藥理論為基礎，用藥效、毒性、理化指標對工藝進行整體篩選，充分考慮到成分間的協同作用。在增效、助溶、促進生物利用度的成分不會丟失情況下，除去毒性物質。

傳統中醫藥幾千年的發展史是通過臨床的療效和毒性的觀察，對中藥不斷篩選，不斷地完善飲片的炮制方法和調整處方的過程。也是整體加以考慮的。

因此，建立安全、有效、質量可控的中藥工藝研究模式的構想是必要的，有意義的。

5 建議

（1）建議中藥新藥研究應用本研究模式篩選安全、有效、質量可控性更好的工藝。

（2）對已有文號的中藥提取物和中成藥的安全、有效、質量可控性進行規范性研究。

a.對安全性、有效性好的中藥提取物、中成藥要進行質量標準的完善工作。使這類藥物的安全、有效性被固定下來。

b.對安全性差、有效性好的中藥提取物、中成藥，建議用本研究模式重新規范安全、有效性好的炮制方法和生產工藝，并建立高度控制安全、有效性的質量標準。

c.對安全、有效性差的中藥提取物、中成藥，建議撤銷文號，退出市場。

（3）國家要對已有文號的國家藥物進行安全、有效、質量可控的研究應給予政策和資金的支持。

已有文號的國家藥物是由于歷史的、技術的原因造成的安全、有效、質量可控性差的問題，國家要在政策上扶持，資金上予以支持，使市面流通的國家藥物的安全、有效、質量可控性得到徹底改善，造福于民。

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作者簡介：于喜水（1944-），男，研究員，國家有突出貢獻中青年專家，國務院特殊津貼專家，主要從事中藥新藥研究工作。