他汀類藥物治療阿爾茲海默病的臨床研究現(xiàn)狀

摘要：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究提示他汀類藥物可能對(duì)阿爾茲海默病有效，但臨床研究結(jié)果卻不一致，故他汀是否有效尚需更多證據(jù)來(lái)確定。

關(guān)鍵詞：他汀類藥物；阿爾茲海默??；臨床研究；現(xiàn)狀

【中圖分類號(hào)】R4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1672-8602（2015）01-0200-01

阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease， AD）是以進(jìn)行性認(rèn)知功能減退為特征的疾病，在老年人中發(fā)病率很高。流行病學(xué)研究顯示在65歲以后AD的患病率隨年齡增加而升高，每增加5歲患病率將翻倍，相當(dāng)于每年每十萬(wàn)人中有1275個(gè)新病人。治療AD已經(jīng)刻不容緩。AD的病理標(biāo)志是以Aβ（Amyloid-β）沉積為核心并為大量炎癥細(xì)胞包圍浸潤(rùn)的老年斑和神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)，在AD發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)中，Aβ瀑布機(jī)制是目前最受到公認(rèn)的學(xué)說(shuō)。

他汀類藥物是一種羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，HMG-CoA還原酶是膽固醇從頭合成的關(guān)鍵酶，他汀類藥物通過(guò)抑制該酶的作用來(lái)降低膽固醇的生成。動(dòng)物模型研究證實(shí)高膽固醇與腦內(nèi)Aβ形成增加相關(guān)。他汀治療AD的機(jī)制可能是通過(guò)降低膽固醇來(lái)減少腦內(nèi)Aβ的生成。另外，他汀還有抗氧化、抗炎癥、穩(wěn)定內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊、免疫調(diào)節(jié)的作用，呈現(xiàn)出生物效應(yīng)的多效性。因此，越來(lái)越多的臨床研究來(lái)探索他汀類藥物用于治療AD的有效性。

1 流行病學(xué)研究

2000年Jick等首先發(fā)現(xiàn)他?。ㄑ芯堪ò⑼蟹ニ。鞣ニ?，氟伐他汀，普伐他汀，辛伐他?。┛梢越档突糀D的風(fēng)險(xiǎn)。同年，Wolozin等的研究將服用他汀類藥物的人群與未使用他汀類藥物的人群相比較，顯示洛伐他汀、普伐他汀的使用與AD患病率降低相關(guān)，但在使用辛伐他汀的人群中未見(jiàn)降低。此后，相繼有更多的此類流行病學(xué)研究出現(xiàn)。2002年Hajjar等對(duì)655名高脂血癥患者進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)使用他汀的人群有較低的AD患病率。2007年Li等的研究是將他汀使用組（研究包括辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀）和不使用他汀組進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)他汀組的Braak病理分期更低，但CERAD評(píng)分沒(méi)有降低。Sparks等的研究是關(guān)于有AD風(fēng)險(xiǎn)的老年人的觀察性的研究，在他汀組AD的發(fā)病率顯著降低。在2009年，以上的結(jié)果得到一項(xiàng)大型研究的證實(shí)，Haag等的這項(xiàng)研究涉及7000名受試者，平均隨訪期達(dá)9.2年，它提示他汀可降低患AD的風(fēng)險(xiǎn)。

然而，并不是所有的研究均得到他汀對(duì)AD有效的結(jié)果。比如，在Rodriguez等的研究中就指出他汀在老年人中并不能產(chǎn)生明顯的療效。2005年Rea等對(duì)他汀治療65歲以上老人進(jìn)行了觀察研究，結(jié)論是他汀并不能降低發(fā)生AD或者其他癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。2008年Arvanitakis等的文中表明，通過(guò)對(duì)929名受試者進(jìn)行的約12年的研究得出結(jié)論是：他汀類藥物（研究包括辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀）與AD的發(fā)病率、認(rèn)知的改變、AD的神經(jīng)病理學(xué)改變無(wú)關(guān)。就目前流行病學(xué)研究的結(jié)果來(lái)看，他汀類藥物是否對(duì)阿爾茲海默病有效結(jié)果差異大，療效尚不能確定。

2 隨機(jī)臨床試驗(yàn)

在流行病學(xué)研究相繼報(bào)道的同時(shí)，隨機(jī)臨床試驗(yàn)的報(bào)道也逐漸增多。ADCLT研究為一個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，給63名AD患者80mg/天的辛伐他汀或者安慰劑干預(yù)，并隨訪1年，研究顯示在具有高膽固醇水平或者攜帶載脂蛋白E（ApoE）的輕到中度AD受試者中，他汀組的ADAS-Cog評(píng)分有改善。Riekse等的研究也得到他汀類藥物有益于AD的結(jié)果。研究中對(duì)高膽固醇的非癡呆受試者給以辛伐他?。?0mg/天）或者普伐他汀（80mg/天）干預(yù)，該研究提示他汀在AD的進(jìn)展中可能起著防治作用。而這一結(jié)論在Carlsson等的研究結(jié)果中得到了支持，Carlsson等的研究顯示對(duì)父母為AD的中年人而言，辛伐他汀可以改善他們的認(rèn)知功能。在中國(guó)，也有相關(guān)研究報(bào)道，2006年楊瑞麗等對(duì)120例輕中度AD合并高脂血癥的患者進(jìn)行了研究，予以辛伐他汀對(duì)研究組進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果提示辛伐他汀能延緩輕中度AD的發(fā)展。

但是，也有研究得出了大相徑庭的結(jié)果。最有代表性的是大型隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)—PROSPER，該研究涉及5804個(gè)癡呆患者，年齡為70至82歲，平均隨訪時(shí)間為3.2年，給以普伐他汀或者安慰劑干預(yù)，盡管結(jié)果顯示他汀組有低密度脂蛋白濃度有34%的降低，但是在認(rèn)知水平并沒(méi)有出現(xiàn)明顯治療效果。同樣，2010年LEADe研究也發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀對(duì)輕中度AD無(wú)有益作用。LEADe研究是選擇輕中度AD患者（平均74歲）作為受試者，予以阿托伐他汀80mg/天或者安慰劑進(jìn)行隨訪72周的對(duì)照研究。一年后，Sano等的研究也顯示辛伐他汀未能延緩輕中度AD患者的病情進(jìn)展。另外，Padala等的研究得到了一個(gè)特別的結(jié)果，他們的試驗(yàn)顯示正在接受他汀類藥物經(jīng)驗(yàn)治療的AD患者停用他汀后會(huì)有認(rèn)知功能的好轉(zhuǎn)，而停用后再使用他汀會(huì)加重認(rèn)知功能的減退。

3 總結(jié)

無(wú)論是流行病學(xué)研究，還是隨機(jī)試驗(yàn)研究均得到了差異很大的結(jié)果?；颊吣挲g、他汀的種類選擇、試驗(yàn)者的主觀影響、AD的嚴(yán)重程度、血脂水平、是否攜帶ApoE等可能是結(jié)果出現(xiàn)差異的原因，但他汀類藥物對(duì)AD的治療是否有效仍存在爭(zhēng)議。因此，需要更多高質(zhì)量、大樣本的前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)揭示他汀類藥物用于AD的有效性。

參考文獻(xiàn)

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