糖尿病與膀胱癌病例－對照相關性研究

徐升，張桂銘，丁雪梅，馬曉誠，柴東岳，孫立江

（1 青島大學附屬醫院，山東 青島 266003 1 泌尿外科； 2 手術室）

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，在所有惡性腫瘤中位居第9位［1］，在中國人群中，膀胱癌發病率分別位于男性的第7位和女性的第10位以后，且近年來的發病率有增加趨勢。膀胱癌的病因尚未完全清楚，除遺傳因素外，目前較為明確的致病因素是吸煙和長期接觸工業化學產品［2］。隨著人口老齡化的進展和生活方式的改變，糖尿病已然成為世界性的健康問題。近年來，越來越多的研究表明，糖尿病是某些惡性腫瘤發生的危險因素，例如結直腸癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、乳癌等和腎癌［3－5］。但關于糖尿病和膀胱癌風險的流行病學研究結論并不一致［6－8］，且在中國人群中鮮有研究［9］。本文采用回顧性病例－對照研究的方法，探討糖尿病和膀胱癌之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集我科2011年6月—2014年3月收治、經術后病理診斷為膀胱癌的新發病人972例，排除病理診斷為非尿路上皮癌、有其他腫瘤史者。按照年齡和性別匹配的方式，收集同期在我院健康查體中心體檢的1 098例無腫瘤史的健康體檢人群作為對照組。

1.2 研究方法

分析研究對象的臨床資料，統計年齡、性別、身高、體質量、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史以及膀胱癌病理分期與分級等數據。

1.3 疾病診斷標準

糖尿病的診斷采用中華醫學會糖尿病學分會制定的標準：空腹血糖≥6.1mmol／L，或糖負荷2h血糖≥7.8mmol／L，L或有糖尿病史。血壓水平分級采用《中國高血壓防治指南》的標準，以收縮壓≥18.66kPa和（或）舒張壓≥11.99kPa和（或）服用降壓藥為高血壓。采用2003年《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》的標準，以體質量指數（BMI）≥24kg／m2定義為體質量超標。糖尿病病史：本次病理診斷前已知有糖尿病，或入院檢查空腹血糖≥6.1mmol／L，或糖負荷2h血糖≥7.8mmol／L。高血壓史：本次病理診斷前已知有高血壓，或收縮壓≥18.66kPa和（或）舒張壓≥11.99kPa和（或）服用降壓藥物。

1.4 統計學處理

應用SPSS 19.0軟件進行統計處理，數據間比較采用χ2檢驗。使用非條件Logistic回歸模型分析膀胱癌與各種影響因素的相關性。

2 結 果

2.1 兩組研究對象的臨床特征比較

病例組病人年齡為19～96歲，平均（62.54±12.61）歲；對照組22～91歲，平均（61.54±12.85）歲。兩組年齡、性別、體質量超標、飲酒、高血壓比例比較差異無統計學意義（P＞0.05），病例組吸煙及糖尿病的比例明顯高于對照組（χ2＝7.963、7.036，P＜0.05）。見表1。膀胱癌病人病理分期：Ta期567例，T1期220例，T2期98例，T3期57例，T4期16例，Tis期14例，Papilloma期60例；病理分級：低度惡性乳頭狀尿路上皮乳頭狀瘤（LGMPUP）19例，低級別乳頭狀尿路上皮癌（LGPUC）421例，高級別乳頭狀尿路上皮癌（HGPUC）472例。

表1 兩組研究對象臨床特征比較（例（χ／%））

2.2 膀胱癌與各種影響因素的相關性

單因素回歸分析結果顯示，糖尿病與膀胱癌之間存在著顯著的相關性（原始OR＝1.339，95%CI＝1.079～1.662，P＜0.01）。在調整了年齡、吸煙、性別、BMI、高血壓等混雜因素后，糖尿病仍與膀胱癌發病密切相關（調整OR＝1.767，95%CI＝1.308～2.386，P＜0.01）。

進一步按照腫瘤進展和性別對結果進行分層分析，結果顯示，在非肌層浸潤性膀胱癌病人中，糖尿病與膀胱癌顯著相關（原始OR＝1.333，95%CI＝1.062～1.672；調 整后的 OR＝1.337，95%CI＝1.064～1.679）；而在肌層浸潤性膀胱癌病人中，糖尿病與膀胱癌之間無相關性（原始OR＝1.368，95%CI＝0.927～2.019；而調整后的OR＝1.425，95%CI＝0.963～2.110）。在女性病人中，糖尿病與膀胱癌發病密切相關，差異有顯著性（原始OR＝2.187，95%CI＝1.280～3.736；調整后OR＝2.140，95%CI＝1.249～3.667），但在男性病人中，兩者無相關性（原始OR＝1.213，95%CI＝0.957～1.537；調整后OR＝1.225，95%CI＝0.966～1.555）。

3 討 論

目前，大量的流行病學研究結果顯示，糖尿病是乳癌、肝癌和結腸直腸癌等惡性腫瘤發生的危險因素［5］，但關于糖尿病與膀胱癌發病風險的相關性研究較少且結果存在爭議。KRAVCHICK等［6］進行的一項病例對照研究顯示，糖尿病與膀胱癌發病風險相關，可能是致病危險因素之一。MACKENZIE等［7］研究結果也支持糖尿病與膀胱癌發病風險之間存在關聯，且認為口服降糖藥和有較長糖尿病病史病人膀胱癌發病風險更大。然而NEWTON等［8］通過一項大樣本隊列研究認為，糖尿病與總的膀胱癌發病風險無關，但在有較長糖尿病病史和胰島素使用或者存在與嚴重的糖尿病相關的混雜因素的情況下，糖尿病與肌層浸潤性膀胱癌的發病相關。TSENG［10］的多因素分析研究結果顯示，中國臺灣糖尿病病人患膀胱癌風險更高。本文單因素Logistic回歸分析結果顯示，糖尿病與膀胱癌之間存在顯著相關性；但是分層分析顯示，這種相關性僅在非肌層浸潤性膀胱癌中有統計學意義。潘麒等［9］研究顯示，糖尿病是非肌層浸潤性膀胱癌病人無復發生存的獨立危險因素。不同研究結果間差異可能由多種原因造成，比如樣本量的差異、地域或者種族的差異、研究設計的不同、入選標準的不同以及是否排除混雜因素等。因此，糖尿病與膀胱癌的關系還需要大樣本前瞻性研究進一步證實。

COUGHLIN等［11］研究顯示，糖尿病是男性膀胱癌獨立的風險因素。WOOLCOTT等［12］則認為，糖尿病可引起男性和女性膀胱癌風險升高，但只是在女性病人中膀胱癌風險更高。LAI等［13］研究顯示，糖尿病僅在女性病人中與膀胱癌風險密切相關。男性中膀胱癌的發病率高于女性，但是女性病人預后較男性差，其機制尚不明確，可能與胰島素抵抗和性激素受體有關。雌激素受體β和雄激素受體在尿路上皮癌的發生和發展過程中起重要作用，這兩種受體的表達和活性的改變可能影響膀胱癌的進程。而胰島素抵抗的病人肝臟合成的性激素受體水平下降，可能影響了激素及其受體在腫瘤中的作用，進而影響膀胱腫瘤的發生和發展。

糖尿病病人由于胰島素分泌缺陷或（和）胰島素作用缺陷，表現為高糖血癥，長期的高糖血癥對正常器官產生慢性刺激，造成代謝異常和氧化損傷，從而引起腫瘤的發病。高糖血癥還可為惡性腫瘤細胞的生長代謝提供能量。高糖血癥可增加尿路感染的發生，而尿路感染又能引發膀胱癌。此外，糖尿病病人體內胰島素樣生長因子（IGF）表達升高。一項流行病學研究認為，IGF－1在循環系統中的水平與膀胱癌風險相關［14］，IGF－1在膀胱癌中表達升高［14］。這種內環境的改變可以促進細胞增殖、抗凋亡及誘導基因突變，從而影響膀胱癌的發生和發展。

綜上所述，糖尿病與非肌層浸潤性膀胱癌及女性膀胱癌之間存在顯著的相關性。但本文研究也存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性橫斷面研究，并未對研究對象進行長期的跟蹤隨訪，因此還不能在糖尿病和膀胱癌間建立因果聯系；其次，本文未對兩組人群的藥物應用史進行統計和分析，未排除吡格列酮等藥物因素對結果的影響；最后，本文研究對象僅局限于膠東半島，氣候、飲食及生活習慣的不同均可能導致結果的偏倚。需要大樣本的前瞻性研究進一步證實上述研究結果。

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