內皮祖細胞在動脈粥樣硬化臨床中的應用

云蘇日娜 孟根杜希 包玉龍 張沖 哈申圖雅 包納日斯 納順達來

1.內蒙古醫科大學，內蒙古呼和浩特010110；2.內蒙古自治區國際蒙醫醫院，內蒙古呼和浩特010010

內皮祖細胞在動脈粥樣硬化臨床中的應用

云蘇日娜1孟根杜希1包玉龍1張沖1哈申圖雅1包納日斯1納順達來2

1.內蒙古醫科大學，內蒙古呼和浩特010110；2.內蒙古自治區國際蒙醫醫院，內蒙古呼和浩特010010

內皮祖細胞（EPCs）是一種成血管干細胞，通過刺激誘導能夠增殖分化為成熟血管內皮細胞的前體細胞,參與血管內皮細胞的損傷和修復。動脈粥樣硬化（AS）是血管內皮損傷和脂質聚集在動脈壁上形成的血管病變。機體可通過動員體內EPCs來修復血管內皮細胞從而達到緩解，治療AS的目的。EPCs對血管內皮細胞修復的作用近年來被廣泛研究，本文就內皮祖細胞對AS治療中的應用以及其基礎研究進行系統的綜述。

內皮祖細胞；動脈粥樣硬化；內皮細胞修復

內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是一種參與胚胎時期血管生成的干細胞，具有游走特性，在機體刺激誘導下能夠繼續增殖分化成為成熟血管內皮細胞的前體細胞,并在出生后，參與血管內皮細胞的損傷和修復［1］。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是最常見、最重要的動脈硬化血管病變之一。其特點是動脈管壁增厚變硬、失去彈性和管腔縮小，在動脈內膜上積聚的脂質外觀呈黃色粥樣。AS是一種漸進的，復雜的，慢性炎性反應過程，其特征在于內皮損傷和脂質聚集在動脈壁上［2］。內皮細胞損傷和凋亡是AS病理發生的早期事件，并可促進粥樣硬化病變，形成斑塊侵蝕［3］。內皮失去完整性促成早期AS病變。從骨髓衍生的內皮祖細胞可分化為內皮細胞，以取代不正常的內皮細胞，進行內源性修復機制［4］。然而體內EPCs數量有限，隨著年齡增長，EPCs功能受損，來源于骨髓的外周血EPCs逐漸減少，修復內皮損傷的能力也下降，粥樣斑塊更容易形成［5］。近年來，就EPCs在AS中的作用被廣泛認知，其在AS的發生、發展過程中起到舉足輕重的位置。

1 內皮祖細胞概述

1997年，Asahara等［6］首次從人外周血中分離提取出一種具有CD34+的單核細胞,并可進一步生長成血管腔樣形狀,取名為內皮祖細胞。并發現在成人血管再生中，血管EPCs起著重要的作用。EPCs從骨髓動員到外周血，附著在缺血部位的血管上，在組織中游走、增值、分化，進而分泌出血管新生物質［7-8］。對小鼠下肢缺血模型和心肌梗死模型進行EPCs移植后，侵入到已有的內皮細胞，促進血管新生，這表明EPCs對成人血管生成起到重要作用［9-10］。EPCs存在于血管芽細胞和成熟內皮細胞間的分化過程中，EPCs的分離純化方法有很多種，其主要方法有兩種，即從新鮮血液中進行流式細胞術和細胞培養法［11-13］。

在流式細胞術中至少用一種未分化標志物和內皮系標志組合起來純化EPCs。血液干細胞抗原CD34、CD133作為典型的未分化標志物，VEGFR2（血管內皮生長因子受體2）和CD31作為內皮標志物。EPCs分化后一方面CD34表達減少，CD133表達消失，另一方面KDR、VE-cadherin、Tie2、E-selecin的表達增加。血液干細胞也會表達CD34、CD133、KDR，但分化后對CD133和KDR失去表達。因此，CD133陽性細胞作為未分化的EPCs在廣泛的應用于基礎研究［14-15］。

在細胞培養中，將外周血來源的單個核細胞貼壁培養于包埋了人纖維連接蛋白的培養皿中，作為EPCs來純化。培養貼壁細胞后出現Early EPCs與Late EPCs［16］。Early EPCs在培養后3 d左右成簇狀增值，但2周后消失。Late EPCs能存活2、3周以上，增值迅速，呈鋪路石狀細胞層。Early EPCs與LateEPCs均都能吞噬ac-LDL和Ulex lectin結合［17］。分離EPCs的細胞源除外周血，還有骨髓與臍帶血來源［18-20］。但是，關于調節EPCs分化的遺傳因素和環境因素尚未明確。

2 動脈粥樣硬化治療中EPCs的作用

血管內皮細胞是血液與血管壁間的天然屏障，維持血管正常形態、功能起到至關重要的作用。因為EPCs參與血管內皮動態平衡及細胞修復過程，故影響疾病早期斑塊的發生與發展。在生理情況下，血管內皮細胞的完整性依賴于EPCs歸巢，內源性動員內皮祖細胞可導致增強再內皮化，改善血管內皮的功能，減少新內膜形成，并降低了AS的形成［21］。EPCs體外培養并移植至體內觀察其對內皮細胞的修復作用近年來已被廣泛證實，卻仍有爭議，EPCs在AS發生發展中的作用尚不明確。

2.1 EPCs對血管內皮細胞的修復能力

Aziz等［22］通過將人臍血分離出的EPCs移植到急性心肌梗死（AMI）模型犬心肌內，并進行心電圖監測，ST段抬高心肌梗死在EPCs移植1周后便好轉，26 d后處死動物，進行病理檢查，心肌細胞明顯修復好轉。證實EPCs可通過體外移植修復自身細胞再生。Tateishi-Yuyama等［23］將骨髓來源的EPCs自體移植于血管慢性閉塞性動脈硬化疾病的患者后，明顯減輕了病變肢體的靜息性疼痛，步行時間延長，肢體血流明顯改善，并避免了截肢，觀察24周未發現嚴重并發癥。Rauscher等［24］將沒有AS病變的apoE4幼鼠及apoE4老齡小鼠骨髓中分離得到的EPCs移植到存在AS病變的apoE4小鼠中，發現與來自年老小鼠的細胞移植相比，用來自幼鼠的EPCs細胞治療，可顯著減輕病變，說明隨著年齡的增加內皮祖細胞的保護性能逐漸丟失，這正是AS多發時期，也證實了隨著年齡變化EPCs對AS的抑制作用。He等［25］從兔外周血中提取EPCs，并將其移植至經手術損傷的右頸動脈內，4周后處死動物，并將兩側頸動脈做病理，發現吞噬了DiI標記的EPCs的多個細胞簇在頸總動脈的壁上，這表明移植自體內皮祖細胞增強內皮化和改善內皮功能。

EPCs體外培養并移植至體內觀察其對內皮細胞的修復作用近年來已被廣泛證實，卻仍有爭議，EPCs在AS發生發展中的作用尚不明確，Liu等［26］推論，內皮祖細胞在疾病進程的不同時間點動員，其結果可能不一樣，不適當地增加EPCs動員可能會加速AS的進程。吳倩倩等［27］推測在粥樣硬化斑塊形成早期，EPCs促進內皮增殖、抑制凋亡，保持血管內皮細胞穩定，防止粥樣斑塊發生，即早期EPCs數量增加可預防斑塊形成。而在粥樣硬化斑塊形成晚期階段，內皮損傷嚴重，難以完整修復，炎癥細胞持續作用于斑塊，且EPCs促使血管壁滋養新生血管，新生血管可能破裂導致斑塊內出血，轉變為不穩定性斑塊。目前EPCs在人體進行體外移植的試驗研究幾乎空白，其臨床應用的安全性有待更多的探索研究。

2.2 EPCs的體內動員

內皮祖細胞的動員,即受到某些因素刺激后,內皮祖細胞從骨髓等組織中遷移到外周血的過程。這些因素可以分為抑制動員因素和促動員因素。

2.2.1 抑制動員因素臨床上高血壓、高血脂、高血糖、心血管疾病及吸煙、肥胖、老化等易至血管動脈硬化病變的患者的EPCs數量減少且EPCs的血管新生能力降低［28］。即EPCs的數量及功能與血管動脈硬化病變的危險因素呈線性關系。李海清等［29］通過對雌性BALB/C小鼠隨機分成卵巢切除組、假手術組和正常組4周后取脛骨和股骨骨髓來源的EPCs進行培養、鑒定。結果顯示，卵巢切除組EPCs明顯低于假手術組和正常組。黃煥亮等［30］對62例原發性高血壓患者測定外周循環EPCs CD34+水平及頸動脈內膜中層厚度，結果顯示中青年原發性高血壓患者循環EPCs CD34+水平與心血管危險因素及頸動脈內膜中層厚度呈負相關，認為外周循環EPCs CD34+水平可以作為評估高血壓患者早期血管病變的標志之一。孔朝紅等［31］對高脂模型大鼠進行EPCs體外分離培養。結果表明，與健康大鼠來源的EPC相比，高脂大鼠EPCs形態較小，數量少且CD34表達率較低。劉華偉等［32］對110例2型糖尿病患者分組進行了空腹靜脈血EPCs測定，結果顯示2型糖尿病患者外周血EPCs數量減低。張金盈等［33］對冠心病患者與非冠心病患者分別抽取外周血進行EPCs的分離培養，觀察其外周血EPCs水平，結果證實冠心病患者外周血EPCs數量減少。Mobarrez等［34］研究發現，吸煙可以短時間（4 h內）使體內EPCs急性動員增加，但是EPCs的增加是因為血管損傷后被釋放的，所以說明吸煙是急性血管損傷的跡象。因此長期吸煙是引起血管病變的危險因素，并且抑制EPCs的釋放。MacEneaney等［35］在對無吸煙史，無明顯心血管疾病的正常體重、超重和肥胖成人的外周血EPCs比較研究中發現，肥胖人群中EPCs的數量低于前兩者，而EPCs集落形成能力超重及肥胖者要弱于體重正常人群，提示EPCs數量和功能受損可能是由肥胖導致。

2.2.2 促動員因素在促血管生長因子中，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及基質細胞衍生因子（stromal cell-derived factor-1，SDF-1）的動員作用最為強大［36］。實驗證明粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）也具備動員EPCS的能力［37］。

適當的運動也能動員EPCs的增值。龔曉明等［38］對有氧運動對中老年大鼠外周血EPCs增值及黏附力進行了研究，結果表明大鼠外周血EPCs數量及貼壁量明顯增加。還有研究證明［39］體育鍛煉對冠狀動脈疾病（CAD），心臟衰竭（HF）和外周動脈疾病（PAD）等心血管內皮功能和EPCs水平可有益誘發。

此外，治療AS危險因素的一系列藥物在控制癥狀的同時具有動員EPCs的作用。他汀類藥物除其調節血脂作用外，在急性冠狀動脈綜合征患者中早期應用能夠抑制血管內皮的炎性反應，穩定粥樣斑塊，改善血管內皮功等作用而在調節內皮祖細胞的作用上也備受關注［40-41］。他汀類新藥匹伐他汀，按不同濃度添加到人臍靜脈血EPCs培養基中，結果顯示濃度在0.1 μmol/L時EPCs貼壁數量最多，隨著濃度升至1.0 μmol/L時EPCs數目呈逐漸減少趨勢，但扔高于對照組［42］。而他汀類藥物在被廣泛應用的同時，其毒副作用也被重視。一味強調他汀強效降脂的效果，而忽略其安全性是非常危險的。1%～3%的患者在服藥最初的3個月內會出現一定程度的肝臟損害［43］。心血管病患者同時會服用其他藥物，由于肝臟本身受到損害，將導致其他藥物的代謝緩慢而在體內蓄積，產生毒副作用。而與此同時，傳統藥物在通過動員EPCs來改善AS也被廣泛研究。武麗萍等［44］通過對Wister大鼠灌胃造模提取的芪紅合劑含藥血清來培養人外周血EPCs，并得出結論中藥芪紅合劑對EPCs的增值有促進作用。沈藝等［45］和季亢挺等［46］分別證實了黃芪甲苷對EPCs具有增殖、黏附及保護作用。萬槐斌等［47］也證實了小檗堿聯合小劑量阿托伐他汀具有與大劑量相似的調脂、抗感染、促EPCs作用，且更安全，對肝功能的影響更小。除了中藥，更有蒙藥等少數民族藥物對調脂等作用上進行了研究，如孟根杜希等［48］對蒙藥達日布八味丸治療高脂血癥進行了觀察研究，李姹潤等［49］進行了蒙藥達日布八味丸對高脂血癥大鼠調節血脂的實驗研究，結果均顯示蒙藥達日布八味丸對高脂血癥具有顯著療效。蒙藥、藏藥等民族藥物對降血脂，抗AS等病變有效已被文獻證實，并且蒙藥具有使用方便、安全、成本低等優點?？梢哉J為民族傳統藥物可能對內皮功能的損傷具有保護作用，而EPCs在內皮損傷后的修復過程中扮演著重要的角色，民族藥物對內皮細胞的保護作用是否通過動員骨髓EPCs來修復損傷內皮從而發揮保護血管內皮、防治AS的作用，是有待探索的重要課題。

3 小結

自EPCs的概念被提出來至今，其來源，生物學特性，在動物模型中的作用及臨床中的應用等研究已獲得了巨大突破，然而仍有很多問題需要進一步解決。對于EPCs表面的特異性標志物至今仍沒有一個統一的標準，提取分離純度更高的EPCs方法還未被解決，體外移植EPCs也還在探索階段，在人體上研究甚少，同時動員EPCs的最佳途徑尚未發現。EPCs的發現是再生醫學新的希望，通過增殖EPCs，恢復血管內皮細胞的損傷平衡，緩解、預防AS的發生和發展，減少心血管疾病的發生。但EPCs對血管內皮細胞的再生、修復等機制還有許多問題尚待解決。

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Clinical application of endothelial progenitor cells in atherosclerosis

YUN Suri'na1MENG Genduxi1BAO Yulong1ZHANG Chong1HA Shentuya1BAO Narisi1NA Shundalai2
1.Inner Mongolia Medical University,Inner Mongolia Autonomous Region,Hohhot010110,China;2.Inner Mongolia International Mongolian Hospital,Inner Mongolia Autonomous Region,Hohhot010100,China

Endothelial progenitor cells(EPCs)is an angiogenic stem cells can induce proliferation by stimulating precursor cells differentiate into mature endothelial cells involved in endothelial cell injury and repair.Atherosclerosis (AS)is a vascular endothelial injury and lipid accumulation in the artery walls forming blood vessels.Mobilization of EPCsin vivoby the body to repair the endothelial cells so as to achieve mitigation,treatment,AS purposes.EPCs repair of vascular endothelial cells has been extensively studied in recent years,in this paper,application of progenitor cells in the treatment of atherosclerosis and its basic researches were systematically reviewed.

Endothelial progenitor cells;Atherosclerosis;Endothelial cell repair

R329.27[

]A[

]1673-7210（2015）02（a）-0165-05

2014-10-30本文編輯:蘇暢）

國家自然科學基金項目（編號81341114）。

云蘇日娜（1990-），女，內蒙古醫科大學民族醫學專業2013級在讀碩士研究生；研究方向：蒙西醫結合臨床。

孟根杜希（1969-），男，博士，教授，碩士研究生導師，主要從事蒙西醫結合臨床研究。