康柏西普對年齡相關性黃斑變性患者外周血血管內皮生長因子、眼壓及視力變化影響研究

劉榮，劉長明，李娜，周正，韋曉丹，崔樂樂

(唐山工人醫院 眼科，河北 唐山 063000)

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)也稱老年性黃斑變性，是由于多種因素引起的黃斑區結構衰老性改變[1]。AMD的發病率約為10.6%，52～64歲的發病率為1.6%，75～85歲則高達27.9%[2]，并有逐年上升的趨勢，已經將居于我國常見致盲原因的第三位，嚴重影響患者的生活質量。ADM的發生機制，目前有不同的假說，如氧化刺激學說、老齡化學說、炎性免疫學說等[3]。早期診斷和合理的治療方法尤為重要。AMD分為干性和濕性2種類型[4]，干性AMD為進行性色素上皮萎縮，濕性AMD以脈絡膜出現新生血管、視網膜色素上皮脫離或盤狀纖維化為主要的病理特點，濕性AMD占到10%～20%。以往，對于AMD多采取手術治療，但是由于病情復雜，手術風險較高。抗血管內皮生長因子(VEGF)類藥物是新出現的一類治療濕性AMD的藥物，能夠防止新生血管的形成，已有研究顯示[5]，VEGF抑制劑能夠安全有效地改善或穩定多數濕性AMD的病情。康柏西普是我國自主研發的第一種VEGF抑制劑，目前相關的而臨床研究較少。因此，本研究通過對患者外周血血管內皮生長因子、眼壓及視力等相關指標的研究，探討康柏西普對濕性AMD患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集唐山工人醫院2014年3月～2015年3月的確診為濕性AMD的患者60例。所有患者隨機分為實驗組和對照組，每組患者30例。對照組年齡54～81歲，平均年齡(65.2±8.3)歲，病程9～32月，平均病程(19.0±4.2)月;實驗組年齡53～83歲，平均年齡(65.5±8.1)歲，病程8～31月，平均病程(18.8±4.1)個月。2組患者平均年齡和病程比較差異無統計學意義。

診斷依據:1986年我國眼科學會制定的《老年性黃斑變性臨床診斷標準》[6]，并經過眼科常規檢查、眼底熒光血管造影以及光學相干斷層掃描檢查確診。

排除標準:①年齡＜50歲;②濕性AMD非活動期的患者;③合并惡性腫瘤;④患有糖尿病、高血壓相關視網膜病變的患者;⑤合并角膜病、青光眼、視網膜脫落、白內障等;⑥既往接受手術或其他手段治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 血清指標采集:所有患者給予玻璃體腔注射治療，術前3 d連續使用樂必妥滴眼液滴眼，術前1 d采用碘伏沖洗結膜囊，采用5%托吡卡胺散瞳，麻醉使用鹽酸利多卡因，術中對照組患者給予雷珠單抗注射液(瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，S20110085)0.05 mL玻璃體腔內注射;實驗組給予(成都康弘生物科技有限公司，國藥準字S20130012)1.5 mg玻璃體腔內注射。術后常規包眼。2組患者均每月注射1次，連續3個月。

1.2.2 血清指標采集:治療前后，所有研究對象均采集空腹12 h后靜脈血5 mL，然后分離血清，采用免疫速率散射比濁法檢測血清中C反應蛋白(CRP)的水平，采用臨床檢驗科美國寶特ELX-808酶標儀，通過雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清中血管內皮生長因子(VEGF)的含量。

1.2.3 眼科指標檢查;治療前后，常規檢查記錄患者的裸眼視力，并轉換為最小視角對數(logMAR)視力進行分析[7];采用非接觸式眼壓計，測量記錄患者的眼內壓(IOP);采用光學相干斷層掃描(OCT)，檢測患者的黃斑中央區厚度(CMT);采用熒光素眼底血管造影(FFA)，檢查患者熒光素滲漏率和脈絡膜新生血管(CNV)面積。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析，正態計量數據以“”表示，2組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后2組患者血清VEGF含量比較 治療后，2組患者的血清VEGF含量較治療前有明顯改善，實驗組患者的血清VEGF含量明顯低于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1 治療前后2組患者血清VEGF含量比較()Tab.1 Comparison of the level of VEGF of two groups pre-and post-treatment()

表1 治療前后2組患者血清VEGF含量比較()Tab.1 Comparison of the level of VEGF of two groups pre-and post-treatment()

*P＜0.05，與治療前相比，compared with pre-treatment;#P＜0.05，與對照組治療后相比，compared with control group post-treatment

組別 例數 時間 VEGF(ng/L)對照組 30治療前 152.84±20.72治療后 92.31±10.45*實驗組 30治療前 153.49±21.43治療后 78.52±10.83*#

2.2 治療前后2組患者血清CRP含量比較 治療后，2組患者的血清CRP含量較治療前有明顯改善，實驗組患者的血清CRP含量明顯低于對照組(P＜0.05)。見表2。

表2 治療前后2組患者血清CRP含量比較()Tab.2 Comparison of the level of CRP of two groups pre-and post-treatment()

表2 治療前后2組患者血清CRP含量比較()Tab.2 Comparison of the level of CRP of two groups pre-and post-treatment()

*P＜0.05，與治療前相比，compared with pre-treatment;#P＜0.05，與對照組治療后相比，compared with control group post-treatment

組別 例數 時間 CRP(mg/L)對照組 30治療前 9.37±1.27治療后 7.62±1.04*實驗組 30治療前 9.42±1.31治療后 6.53±0.68*#

2.3 治療前后2組患者CMT、CNV水平及熒光素滲漏率比較 治療后，2組患者的CMT、CNV水平及熒光素滲漏率較治療前有明顯改善，實驗組患者的CMT、CNV水平及熒光素滲漏率明顯低于對照組(P＜0.05)。見表3。

表3 治療前后2組患者CMT、CNV水平及熒光素滲漏率比較Tab.3 Comparison of the level of CMT and CNV and Fluorescein leakage rate of two groups pre-and post-treatment()

表3 治療前后2組患者CMT、CNV水平及熒光素滲漏率比較Tab.3 Comparison of the level of CMT and CNV and Fluorescein leakage rate of two groups pre-and post-treatment()

*P＜0.05，與治療前相比，compared with pre-treatment;#P＜0.05，與對照組治療后相比，compared with control group post-treatment

組別 例數 時間 CMT(μm)CNV(mm2)熒光素滲漏率(%)對照組 30治療前 247.26±29.36 9.25±1.37 29(96.67)治療后 196.22±21.53* 6.24±0.64* 8(26.67)*實驗組 30治療前 248.37±29.35 9.74±1.43 29(96.67)治療后 184.21±20.43*# 5.46±0.72*# 2(6.67)*#

2.4 治療前后2組患者的視力及眼壓比較 治療后，2組患者的視力及眼壓較治療前有明顯改善，實驗組患者的視力(logMAR)及IOP水平明顯低于對照組(P＜0.05)。見表4。

表4 治療前后2組患者的視力及眼壓比較()Tab.4 Comparison of the level of visual acuity and intraocular pressure of two groups pre-and post-treatment()

表4 治療前后2組患者的視力及眼壓比較()Tab.4 Comparison of the level of visual acuity and intraocular pressure of two groups pre-and post-treatment()

*P＜0.05，與治療前相比，compared with pre-treatment;#P＜0.05，與對照組相比，compared with control group

組別 例數 時間 視力(logMAR) IOP(mmHg)對照組 30 治療前 0.653±0.081 15.67±2.03治療后 0.434±0.061* 14.13±1.74*實驗組 30 治療前 0.657±0.072 15.64±2.21治療后 0.322±0.041*# 12.26±2.05*#

3 討論

AMD是導致老年人群視力損傷的常見疾病，是西方人群致盲的主要原因，嚴重影響患者的生活質量。其發病機理至今尚不清楚。隨著人口的老齡化趨勢，我國的AMD發病也快速上升，給患者帶來較大的痛苦[8]。濕性AMD是常見的病理類型，發病機制尚未完全明確，一般認為與年齡、吸煙、飲食、氧化應激、免疫炎癥反應以及血流動力學改變有關[9]，在這些危險因素的影響下，色素上皮層新生血管過度活躍，引起脈絡膜新生血管化，導致局部發生滲出、出血以及瘢痕修復，瘢痕擴大引起色素上皮和神經上皮脫離，主要表現為Bruch'S膜增厚、RPE色素沉著過度和RPE細胞損耗等[10]，導致視力減退甚至失明。由此可見，脈絡膜新生血管形成是本病發生最主要的病理基礎，抑制新生血管成為治療的重點。康柏西普是我國研發的新一代抗VEGF融合蛋白，VEGF是促進血管生成重要細胞因子，康柏西普可以競爭性的結合VEGF受體，抑制VEGF激活和發揮作用[11]，從而阻止病理性新生血管形成，從根本上防治濕性AMD。但是，康柏西普應用于臨床不久，相關的臨床研究較少。

本研究結果發現，實驗組患者的血清VEGF含量明顯低于對照組(P＜0.05)，證實了康柏西普能夠發揮抑制VEGF分泌合成的作用。VEGF是特異性的細胞因子，能夠作用于血管內皮細胞，促進其增殖、遷徙，在新生血管的形成過程中起到重要的作用。曾有研究報道，VEGF在AMD患者的視網膜色素上皮和脈絡膜新生血管中均有過度表達[12]，其與血管內皮上的受體結合，促進病理性血管形成，新生血管滲漏，使得色素上皮層漿液性或出血性脫離，引起視力障礙。

AMD是一種滲出性疾病，其與炎癥反應的關系也不容忽視。有研究發現，在黃斑變性組織的病理切片中可見大量的免疫活性細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等炎性細胞，且病變程度越重，炎性細胞越多[13]。CRP是炎癥反應的重要蛋白，能夠識別抗原同時激活補體系統，激活吞噬細胞活性，抑制炎癥反應。正常情況下，血清CRP濃度較小，而在受到創傷或刺激時升高，研究表明，CRP在AMD患者的血清中顯著增加，且與疾病程度相關[14]，可作為AMD患者的獨立危險因素。本研究結果顯示，治療后，實驗組患者的血清CRP含量明顯低于對照組(P＜0.05)，表明康柏西普能夠抑制AMD患者相關的炎癥反應，改善病情。

OCT檢查和FFA檢查是診斷和評估AMD患者病情最常見的檢查手段。OCT是一種非損傷性的光學相干斷層掃描技術，能夠通過掃描觀察黃斑區視網膜厚度CMT和形態的變化，判斷CNV病灶的大小;FFA檢查通過注射熒光素對眼底血管造影，可以觀察評估CNV的位置、類型和嚴重程度，熒光素滲漏率反應了眼底滲出的情況。本研究結果顯示，治療后，實驗組患者的CMT、CNV水平及熒光素滲漏率明顯低于對照組(P＜0.05)，表明康柏西普能夠縮小CNV病灶，減少黃斑區視網膜厚度以及減少滲出，抑制病情發展。從而使得實驗組患者的視力(logMAR)及IOP水平明顯低于對照組(P＜0.05)，患者視力及眼壓均得到改善，致盲風險降低。

本實驗通過對AMD患者血清VEGF、CRP含量、OCT檢查和FFA檢查、眼壓和視力結果進行分析，康柏西普眼用注射液能夠降低年齡相關性黃斑變性患者外周血VEGF、CRP含量，減少CMT、CNV水平及熒光素滲漏率，降低眼壓，改善視力。在下一步研究中，將進行安全性方面研究，為康柏西普更好的應用于臨床提供依據。

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