基于支持向量回歸機的定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰作用機制研究?

王秀鳳，張 磊，伍慶華，閔建新，馬 娜，羅來成△

(1.廣東藥學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院，廣州 510006;2.江西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，南昌 330006)

基于支持向量回歸機的定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰作用機制研究?

王秀鳳1，張 磊1，伍慶華2，閔建新2，馬 娜1，羅來成1△

(1.廣東藥學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院，廣州 510006;2.江西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，南昌 330006)

目的:探討定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰的作用機制。方法:SD大鼠按隨機數(shù)字表法分為正常組、模型組、定經(jīng)湯干預(yù)組，分別檢測其與卵巢早衰相關(guān)的生物分子，如β－EP、IL－1、NOS、NO、GnRH、CRH、FSH、LH、E2、P、ACTH和CORT;建立基于支持向量回歸機的生物分子網(wǎng)絡(luò)模型，探究定經(jīng)湯干預(yù)下各生物分子之間相互調(diào)控關(guān)系。結(jié)果:卵巢早衰大鼠灌服定經(jīng)湯后，垂體－卵巢軸及垂體－腎上腺軸靶腺層生物分子指標(biāo)值上升，垂體－卵巢軸及腎上腺軸的變化反饋到下丘腦，使得IL－1、NOS和NO指標(biāo)值上升;通過IL－1的樞紐作用，使得β－EP、GnRH和CRH上升;最后下丘腦生物分子的上升又使得垂體－卵巢軸及腎上腺軸的靶腺層生物分子進一步上升，垂體－卵巢軸垂體層生物分子稍有下降。結(jié)論:定經(jīng)湯干預(yù)下卵巢早衰相關(guān)生物分子網(wǎng)絡(luò)趨于平衡，定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰過程中起到關(guān)鍵作用的生物分子為IL－1。

定經(jīng)湯;卵巢早衰;作用機制;支持向量回歸機

卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是一種多病因所致的卵巢內(nèi)卵泡耗竭或被破壞而發(fā)生的卵巢功能衰竭［1］，是指女性在40歲以前出現(xiàn)以閉經(jīng)、不育、雌激素缺乏及促性腺激素水平升高為特征的一種疾病。西醫(yī)治療卵巢早衰一般采用雌激素［2］，但長期使用有可能引發(fā)婦科腫瘤。對于腎虛肝郁型卵巢早衰，中醫(yī)十分強調(diào)補腎疏肝。明末清初著名醫(yī)家傅山所著《傅青主女科》中的定經(jīng)湯由當(dāng)歸、白芍、菟絲子、熟地、山藥、白茯苓、柴胡和荊芥穗組成，治療腎虛肝郁型卵巢早衰效果明顯［3］。

眾多研究［4－9］提示，與卵巢早衰相關(guān)的生物分子主要包括下丘腦生物分子6個，即β－內(nèi)啡肽 (β－Endorphin，β－EP)、白介素－1(interleukin－1，IL－1)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)、一氧化氮(nitric oxide synthase，NO)、促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 (corticotropin releasing hormone，CRH);垂體－卵巢軸生物分子4個，即促卵泡激素(follicle－stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)和孕酮(progesterone，P);垂體－腎上腺軸生物分子2個，即促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocor ticotropic hormore，ACTH)和皮質(zhì)醇(cortisol，CORT)。課題組前期利用因子分析方法得到定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰的3個主要調(diào)控因子［10］。本研究在此基礎(chǔ)上利用支持向量回歸機探討各調(diào)控因子內(nèi)部和調(diào)控因子之間的相互作用，進一步揭示定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰的生物學(xué)機制。

1 材料與方法

1.1 動物與分組

SD(Sprague Dawley)、SPF(Specific pathogen Free，SPF)級雌性大鼠90只，體質(zhì)量200～220 g，由廣東省實驗動物中心提供(許可證號SCXK(粵)2008－0002)，基礎(chǔ)飼料由廣東省實驗動物中心提供。大鼠購進后適應(yīng)3 d觀察動情期變化，選擇連續(xù)有2個正常動情期的大鼠用于實驗，采用隨機數(shù)字表法分為正常組、模型組、定經(jīng)湯干預(yù)組3組，每組30只。

1.2 主要試劑及儀器

0.9 %氯化鈉注射液，藁城市四海藥業(yè)有限公司;NOS藥盒，南京建成生物工程研究所;CRH、GnRH、β－EP、IL－1、NO藥盒，北京華英生物技術(shù)研究所;E2、P，美國SIGMA公司;7160全自動生化儀，日本日立;TDL80－2B離心機，上海安亭科學(xué)儀器廠;r－911全自動放免計數(shù)儀，中國科技大學(xué)實業(yè)總公司;聲－光－電復(fù)合應(yīng)激刺激裝置(自制)。

1.3 動物造模及處理方法［11］

1.3.1 造模 用聲－光－電復(fù)合刺激(先聲－光刺激10 s，再聲－光－電刺激60 s，最后電刺激5 s)，造模20 d，每日5次，5次間隔不定，1 h內(nèi)完成。聲、光、電3種刺激參數(shù)恒定:聲音強度65 dB;光照強度500 lux，為閃爍狀，頻率1次/s，亮?xí)r500 lux，滅時300 lux;電壓24～36 V。

1.3.2 給藥方法 于造模同日給藥，正常組和模型組灌蒸餾水，用藥組灌定經(jīng)湯藥物溶液。定經(jīng)湯由當(dāng)歸30 g、白芍30 g、菟絲子30 g、熟地15 g、山藥15 g、白茯苓9 g、柴胡6 g和荊芥穗1.5 g組成，藥物煎煮后，使得1 mL濃縮液約含生藥量1 g。給藥容積為1 mL，復(fù)方湯劑/100 g體質(zhì)量，給藥時間25 d(即為在應(yīng)激刺激20 d后再繼續(xù)給藥5 d)，每日1次。

1.3.3 觀察指標(biāo) 全部動物在給藥25 d后處死，股動脈取血，3000 r/min、20 min取上清液。取下丘腦，用新華濾紙吸干組織液和血液，加生理鹽水1 ml(含0.05 mol/l醋酸20 ul)，研磨使組織充分粉碎。離心速度3000 r/min，離心10 min取上清。沉淀加生理鹽水0.5 ml(含0.05 mol/l醋酸20 ul)。離心速度3000 r/min，離心10 min取上清。2次上清合并，用0.05 mol的NaOH25ul(調(diào)pH值7.4左右)。吸取上清液10 ul加入定量的蛋白試劑中，通過測定其吸光度測定蛋白含量。采用放射免疫分析法測定血清中的E2、P、LH、FSH、CORT、ACTH和NO，以及下丘腦勻漿液中的 CRF、IL－1、β－EP和GnRH。采用免疫組織化學(xué)法測定下丘腦勻漿液中的NOS。

1.4 支持向量回歸機預(yù)測模型

1.4.1 支持向量回歸機的基本模型［12］根據(jù)給定的樣本集{(xi，yi)|i=1，2，…，k}，尋求一個反應(yīng)樣本數(shù)據(jù)的最優(yōu)函數(shù)關(guān)系y=f(x)，其中xi為輸入向量，yi為期望輸出。采用適當(dāng)?shù)暮撕瘮?shù)K(xi， xj)，確定回歸模型為:。上述回歸模型中，α不為零或i不為零時對應(yīng)的樣本即為支持向量。常用的核函數(shù)有線性核、多項式核和RBF核等。

1.4.2 基于支持向量回歸機的定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰生物分子網(wǎng)絡(luò)模型 圖1顯示，課題組前期研究得到3個主要調(diào)控因子，分別為定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰的主調(diào)控因子、下丘腦自調(diào)控因子和垂體－腎上腺軸自調(diào)控因子［10］。其中起樞紐作用的關(guān)鍵生物分子為IL－1和CORT。根據(jù)前期研究構(gòu)建定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰的生物分子網(wǎng)絡(luò)。

圖1 定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰生物分子網(wǎng)絡(luò)

在此基礎(chǔ)上，建立基于支持向量回歸機的定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰生物分子網(wǎng)絡(luò)模型如下:。在主調(diào)控因子內(nèi)部將垂體－性腺軸和垂體－腎上腺軸生物分子FSH、LH、E2、P和CORT作為輸入變量xi，i=1，2，3，4，5，下丘腦生物分子IL－1、NOS和NO分別作為輸出變量f(x)，建立3個支持向量回歸機模型，記為模型1～3。在下丘腦自調(diào)控因子中將IL－1作為輸入變量x，β－EP、GnRH和CRH分別作為輸出變量f(x)，建立3個支持向量回歸機模型，記為模型4～6;反過來，將β－EP、GnRH和CRH作為輸入變量xi，i=1，2，3，IL－1作為輸出變量f(x)，建立1個支持向量回歸機模型，記為模型7;在主調(diào)控因子內(nèi)部將下丘腦生物分子IL－1、NOS和NO作為輸入變量xi，i=1，2，3，垂體－性腺軸和垂體－腎上腺軸生物分子FSH、LH、E2、P和 CORT分別作為輸出變量f(x)，建立5個支持向量回歸機模型，記為模型8～12;在垂體－腎上腺軸自調(diào)控因子中將靶腺層生物分子CORT作為輸入變量x，垂體層生物分子ACTH作為輸出變量f(x)，建立1個支持向量回歸機模型，記為模型13，反過來將ACTH作為輸入變量x，CORT作為輸出變量f(x)，建立1個支持向量回歸機模型，記為模型14，總共建立14個支持向量回歸機模型。核函數(shù)K(xi，xj)均選定為RBF核:K(xi，xj)=exp(－γ‖xi－xj‖2)，γ＞0。每個模型的參數(shù)γ和懲罰系數(shù)C需要優(yōu)化確定。本文將數(shù)據(jù)集縮放到［0，1］，采用網(wǎng)格法搜索參數(shù)，使得留一法檢驗的MSE最小。

2 結(jié)果

2.1 定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰大鼠垂體－性腺軸及垂體－腎上腺軸靶腺層生物分子的含量變化

表1顯示，模型組垂體－卵巢軸及垂體－腎上腺軸靶腺層生物分子含量相對正常組均有所下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明造模成功;給大鼠灌服定經(jīng)湯之后，垂體－卵巢軸及垂體－腎上腺軸靶腺層生物分子含量相比模型組均有所上升，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明定經(jīng)湯能有效調(diào)節(jié)卵巢早衰。

表1 大鼠垂體-性腺軸及垂體-腎上腺軸靶腺層生物分子的含量變化(±s)

表1 大鼠垂體-性腺軸及垂體-腎上腺軸靶腺層生物分子的含量變化(±s)

注:與正常組比較:△P＜0.05，△△P＜0.01;與模型組比較:*P＜0.05，＊＊P＜0.01

組 別 FSH(mIU/ml) LH(mIU/ml) E2(pg/ml) P(ng/ml) CORT(ng/ml)正 常 組 11.73±0.90 34.69±2.04 20.84±5.10 1.96±0.55318.56±26.97模 型 組 9.85±1.64△ 31.42±1.22△△ 16.00±2.38△△ 1.46±0.41△△ 290.56±12.29△△定 經(jīng) 湯 組 10.94±0.79△＊＊ 32.74±1.19△△＊＊ 20.14±2.11＊＊ 1.60±0.29△ 295.51± 7.39*

2.2 基于支持向量回歸機的定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰生物分子網(wǎng)絡(luò)模型測試

本研究利用 Scilab軟件(vers 5.4.1，INRIA，Paris，F(xiàn)rance)自編程序，建立了14個基于支持向量回歸機的定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰的生物分子網(wǎng)絡(luò)模型。首先對14個支持向量回歸機模型進行了留一法檢驗。對30個樣本建立的支持向量回歸機模型，留一法檢驗是先把第1個樣本作為預(yù)測樣本，其余29個樣本作為訓(xùn)練樣本，以此類推，每個模型總共得到30個預(yù)測誤差及30個預(yù)測復(fù)相關(guān)系數(shù)。結(jié)果30個預(yù)測誤差均小于10%，一定程度上說明模型的可行性。同時，基于支持向量回歸機的卵巢早衰生物分子網(wǎng)絡(luò)模型的30個復(fù)相關(guān)系數(shù)均大于0.95，亦說明模型預(yù)測效果較好，可靠程度較高。

2.3 基于支持向量回歸機的定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰生物分子網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測

表1顯示，給卵巢早衰大鼠灌服定經(jīng)湯之后，垂體－性腺軸及垂體－腎上腺軸靶腺層生物分子含量均有所上升，因此將全部30個樣本作為訓(xùn)練樣本，首先將垂體－性腺軸及垂體－腎上腺軸靶腺層生物分子FSH、LH、E2、P和CORT的指標(biāo)值均乘以1.1(比原來增大10%)作為預(yù)測樣本，分別應(yīng)用模型1～3預(yù)測此時下丘腦生物分子IL－1、NOS和NO的變化;然后將下丘腦生物分子IL－1的指標(biāo)值乘以1.1作為預(yù)測樣本，分別應(yīng)用模型4～6預(yù)測此時 β－EP、GnRH和CRH的變化;將β－EP、GnRH和CRH的指標(biāo)值均乘以1.1作為預(yù)測樣本，應(yīng)用模型7預(yù)測此時IL－1的變化;將下丘腦生物分子IL－1、NOS和NO的指標(biāo)值均乘以1.1作為預(yù)測樣本，應(yīng)用模型8～12預(yù)測此時垂體－卵巢軸及垂體－腎上腺軸靶腺層生物分子FSH、LH、E2、P和CORT的變化;將垂體－腎上腺軸垂體層生物分子ACTH的指標(biāo)值乘以1.1作為預(yù)測樣本，應(yīng)用模型13預(yù)測CORT的變化，將垂體－腎上腺軸靶腺層生物分子CORT的指標(biāo)值乘以1.1作為預(yù)測樣本，應(yīng)用模型14預(yù)測ACTH的變化。定義生物分子的相對變化率:。分別求出預(yù)測生物分子指標(biāo)值的平均相對變化率。按照大鼠灌服定經(jīng)湯后垂體－卵巢軸及垂體－腎上腺軸靶腺層生物分子上升，垂體－卵巢軸及腎上腺軸生物分子的變化反饋到下丘腦，下丘腦進行自調(diào)節(jié)，下丘腦調(diào)節(jié)垂體－卵巢軸及腎上腺軸生物分子，垂體－腎上腺軸生物分子自調(diào)節(jié)的順序(結(jié)果見表2～4)。

表2 主調(diào)控因子中垂體-卵巢軸及腎上腺軸生物分子×1.1時下丘腦生物分子變化率

表3 下丘腦自調(diào)控因子中IL-1×1.1時β-EP、GnRH和CRH的變化率

在下丘腦自調(diào)控因子中，根據(jù)模型7預(yù)測出，當(dāng)β－EP、GnRH和 CRH均乘以 1.1時，IL－1增大20.36%，此時模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)為0.9432。

表4 主調(diào)控因子中下丘腦生物分子×1.1時，垂體-性腺軸及腎上腺軸生物分子變化率

在垂體－腎上腺軸自調(diào)控因子中，根據(jù)模型13～14預(yù)測出，當(dāng)靶腺層生物分子 CORT乘以1.1時，垂體層生物分子ACTH增大3.66%，模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)為0.7995;而當(dāng)垂體層生物分子ACTH乘以1.1時，靶腺層生物分子CORT僅增大0.27%，模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)為0.8047。

表2顯示，首先14個預(yù)測模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)均大于0.78，說明14個預(yù)測模型均較可靠。在主調(diào)控因子中，當(dāng)垂體－卵巢軸及垂體－腎上腺軸靶腺層生物分子上升時，除NO變化較小外，下丘腦生物分子IL－1和NOS均有較明顯上升;表3顯示，在下丘腦自調(diào)控因子中，當(dāng) IL－1上升時，β－EP、GnRH和CRH均有不同程度上升，另一方面當(dāng)β－EP、GnRH和CRH上升時，IL－1大幅上升;表4顯示，主調(diào)控因子中，當(dāng)下丘腦生物分子上升時，垂體－卵巢軸及垂體－腎上腺軸靶腺層生物分子有不同程度上升，而垂體－卵巢軸垂體層生物分子有所下降且變化微小，可見此時垂體－卵巢軸靶腺層生物分子對垂體層生物分子的負(fù)反饋作用逐漸恢復(fù)。

3 討論

結(jié)合表1～4，定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰首先使得主調(diào)控因子中垂體－卵巢軸及垂體－腎上腺軸靶腺層生物分子指標(biāo)值上升，然后垂體－卵巢軸及腎上腺軸的變化反饋到下丘腦，使得下丘腦部位生物分子IL－1、NOS和NO上升;接下來通過IL－1的樞紐作用，在下丘腦自調(diào)控因子中使β－EP、GnRH和CRH上升，同時β－EP、GnRH和CRH上升也會使IL－1上升;在主調(diào)控因子中下丘腦生物分子的上升又使得垂體－卵巢軸及垂體－腎上腺軸的靶腺層生物分子進一步上升，垂體－卵巢軸垂體層生物分子稍有下降;在垂體－腎上腺軸自調(diào)控因子中垂體層和靶腺層生物分子之間的相互調(diào)節(jié)趨于穩(wěn)定，定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰相關(guān)生物分子網(wǎng)絡(luò)趨于平衡。同時可以看出，在此過程中起到關(guān)鍵作用的生物分子為IL－1。

定經(jīng)湯是調(diào)節(jié)卵巢早衰的經(jīng)典方劑，本研究采用支持向量回歸機建模對定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰大鼠生殖內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的非線性關(guān)系進行分析，加強了對定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰機制的認(rèn)識。同時證實，支持向量回歸機通過數(shù)據(jù)本身的內(nèi)在聯(lián)系建模，可以很好地擬合生殖內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)中非線性關(guān)系，如果納入更多生物分子可以對定經(jīng)湯調(diào)節(jié)卵巢早衰的機制有更全面的認(rèn)識。

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Mechanism Research of Ding Jing Decoction on Regulating the Premature Ovarian Failure Based on the Support Vector Regression

WANG Xiu－feng1，ZHANG Lei1，WU Qing－h(huán)ua2，Min Jian－xin2，MA Na1，LUO Lai－cheng1△
(1．Basic School of Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China; 2．Basic Medical School of Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanchang 330006，China)

Objective:Exploring the mechanisms of the premature ovarian failure(POF)regulation by Dingjing Decoction.Methods:90 SD rats were randomly divided into three groups:normal groups，model groups and Dingjing Decoction groups;Biomolecules which associated with premature ovarian failure:β－EP，IL－1，NOS，NO，GnRH，CRH，F(xiàn)SH，LH，E2，P，ACTH and CORT were detected.Regulation relations of biomolecules associated with POF regulation by Dingjing Decoction were explored based on support vector regression machine.Results:The values of biomolecules in pituitary－ovarian axis and target gland layer of pituitary－adrenal axis increased significantly in curing with Dingjing Decoction;then these changes feed back to the hypothalamus，leading the increase of the values of IL－1，NOS and NO in hypothalamus;then the values of β－EP、GnRH and CRH increased in hypothalamus through the pivotal function of IL－1; The values of biomolecules in target gland layer of pituitary－adrenal axis and pituitary－ovarian axis increased significantly，the values of biomolecules in the pituitary layer of hypothalamic－pituitary－ovarian axis decreased slightly，when the values of biomolecules in hypothalamus increased.Conclusions:The regulation relations of biomolecules network associated with to be balance.IL－1 play a pivotal role in the biomolecules network associated with POF regulation by Dingjing Decoction.

Dingjing Decoction;Premature ovarian failure;Mechanisms;Support vector regression machine

R289

:B

:1006－3250(2015)12－1516－03

2015－04－18

國家自然科學(xué)基金資助項目(81073073)－基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模的補腎疏肝藥對菟絲子－柴胡調(diào)整卵巢早衰作用機制研究;國家自然科學(xué)基金資助項目(81403153)－基于支持向量回歸機的右歸丸調(diào)節(jié)腎陽虛的作用機制研究

王秀鳳(1980－)，女，山東泰安人，副教授，醫(yī)學(xué)碩士，從事生物系統(tǒng)的數(shù)據(jù)挖掘研究。

△通訊作者:羅來成(1963－)，男，江西南昌人，教授，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事生物信號處理研究，Tel:020－39352198，E－mail: llc1963@163.com。