替格瑞洛對比氯吡格雷在PCI 治療急性冠脈綜合征中的臨床療效觀察

趙子粼，覃善都，黃梁艷，馬武芝，羅建春 (中國人民解放軍第三0 三醫院心血管科，廣西 南寧 530021)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊糜爛或破裂，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征，血小板活化在其中發揮了重要作用［1］。過去十年，阿司匹林聯合血小板二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑氯吡格雷是減少ACS 及經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后血栓事件的標準方案［2］。但氯吡格雷作為一種前體藥物需在肝內轉換，起效時間推延及個體反應差異不容忽視［3］。替格瑞洛作為一種新型的口服抗血小板藥物近年來收到廣泛重視。本研究采用隨機對照方法比較此兩類藥物的臨床療效，以探討擇期行PCI 術的ACS 患者如何合理應用抗血小板治療。

1 資料與方法

1.1 病例選擇:選擇2013 年3 月1 日～2013 年12 月31 日解放軍第303 醫院心血管介入治療中心的72 例ACS 擇期行PCI的患者。納入標準:①年齡50 ～80 歲;②確診為不穩定型心絞痛、急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死;③擬行擇期PCI 者。排除標準:①過去六個月冠狀動脈重建史;②兩周內服用氯吡格雷、替格瑞洛或血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑;③患有腫瘤或自身免疫系統疾病;④凝血功能障礙病或出血傾向;⑤一年內患腦血管意外。根據計算機產生的隨機數字號將入選患者隨機分為氯吡格雷組(對照組，n=35 例)和替格瑞洛組(觀察組，n=37例)。兩組組患者年齡、性別、病情、用藥等一般資料比較，差異均無統計學意義(P ＞0.05)，見表1。

1.2 方法:兩組患者住院后均給予擴冠、他汀類藥物、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、皮下注射低分子肝素及控制危險因素等常規治療。對72 例患者血栓罪犯血管進行介入干預，包括球囊擴張、冠狀動脈內支架置入及Zeek 血栓抽吸導管吸栓等。PC I 成功標準:支架置入后殘余狹窄＜20%，前向血流達到TIMI3 級，無嚴重并發癥。在常規治療基礎上，分別于PCI 術前予對照組氯吡格雷負荷劑量300 mg，繼以維持量75 mg/d，1 次/d;觀察組予以替格瑞洛負荷劑量180 mg，維持劑量90 mg，2 次/d。兩組均聯合服用阿司匹林300 mg/d，維持量100 mg/d。

1.3 血小板聚集率(platelet aggregation rate，PAR)的檢測:所有患者于治療前、治療后7 d、治療后30 d，采用光密度比濁法檢測，取靜脈血3.6 ml，置入含3.8%枸櫞酸鈉0.4 ml 的塑料管，混勻，以100 g 離心1 min，取出上層富含血小板的血漿，將剩余標本以1 500 g 離心10 min 后取出上層乏血小板血漿，以終濃度20 μmol/L ADP 為誘導劑，采血后3h 內在血小板聚集儀(Pack－4，美國Helena 公司)上測定PAR。

表1 兩組患者基礎臨床特征［例(%)］

1.4 觀察統計治療后藥物不良反應及不良心腦血管事件(MACCE):隨訪患者出院后3 個月，所有資料均被錄入病例報告表。隨訪方式包括門診復查、再住院和(或)電話隨訪，由專人判斷并記錄。藥物不良反應包括藥物相關的呼吸困難、治療期間出血并發癥等;主要不良心腦血管事件(MACCE)包括心源性死亡、再發ACS、卒中事件發生率等。

1.5 統計學分析:所有數據分析均使用SPSS19.0 軟件。正態分布的計量資料以 表示，非正態分布的資料采用中位數表示，計數資料以百分率表示，分別行t 檢驗、方差分析和χ2檢驗，方差分析中的兩組間比較采用LSD 法，非正態分布或等級變量采用秩和檢驗，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者PAR 指標比較結果:兩組患者與治療前比較，用藥后差異有統計學意義(P ＜0.05);觀察組與對照組用藥后7 天比較，差異有統計學意義(P ＜0.05)，觀察組與對照組用藥后1、3 個月比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)，見表2。

2.2 不良事件觀察:所有患者隨訪3 個月，對照組主要心血管事件發生率為25.7%，顯著高于觀察組的8.1%，差異有統計學意義(P ＜0.05);兩組各有3 例無需特殊治療的輕微出血，差異無統計學意義(P ＞0.05);替格瑞洛觀察組的患者呼吸困難的發生率為13.5%，明顯高于氯吡格雷對照組5.7%(P ＜0.05)，呼吸困難均為輕中度，予以對癥治療后緩解。見表3。

表2 兩組患者ADP 誘導的血小板聚集率(PAR)水平比較

表2 兩組患者ADP 誘導的血小板聚集率(PAR)水平比較

注:治療前后比較，①P ＜0.05;治療后兩組組間比較，②P ＜0.05

組別 例數 治療前 用藥后7 天 用藥后1 個月 用藥后3個月氯吡格雷對照組 35 64.8±13.1 33.8±7.2① 42.3±9.1① 46.3±10.8①替格瑞洛觀察組 37 65.3±12.5 24.3±4.7①② 39.6±8.5① 45.6±10.1①

表3 兩組患者不良事件發生率比較［例(%)］

3 討論

急性冠狀動脈綜合征(ACS)是臨床上常見的心血管急癥之一，病死率和發病率極高，其病理生理機制是在冠狀動脈粥樣斑塊破裂的基礎上引起的血小板聚集和黏附，誘發急性血栓形成導致冠狀動脈部分或完全閉塞［1］。過去十年，經皮穿刺冠狀動脈介入治療(PCI)中廣泛應用阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板，其有效性和安全性得到臨床研究證實［2］。但近年來有研究報道高達1/3 的患者使用氯吡格雷后血小板抑制作用不達標［3］。氯吡格雷存在起效不夠迅速，血小板聚集抑制達標不一致，停藥后血小板功能恢復時間較長等局限性。因而促使新型P2Y12 受體拮抗劑－替格瑞洛［4］的研發。替格瑞洛藥物本身及其代謝產物均有活性，無須經肝臟生物代謝轉化激活作用，可快速、強效抑制ADP 介導的血小板聚集，療效穩定;替格瑞洛與P2Y12 為可逆結合，有效性不受肝CYP2C19 基因多態性的影響，從而降低了出血風險［5］。目前美國、歐洲以及我國現行ACS 管理指南及經皮冠狀動脈介入治療(PCI)指南均推薦替格瑞洛為ACS 患者一線抗血小板藥物［6］。

本研究結果表明，替格瑞洛比氯吡格雷起效更為迅速，用藥后第7 天抑制ADP 誘導的血小板聚集率(PAR)水平的作用更為強效(P ＜0.05);替格瑞洛組較氯吡格雷組可明顯降低心血管死亡、MI 或中風的發生率(P ＜0.05)，不增加總體主要出血發生率(P ＞0.05)。由于替格瑞洛與腺苷的結構相似，所以此可部分解釋替格瑞洛的不良事件(如呼吸困難)與腺苷所致的不良事件相似［7］。本研究結果顯示替格瑞洛觀察組的呼吸困難發生率明顯高于氯吡格雷對照組(P ＜0.05)，但均為輕、中度呼吸困難，予以對癥處理后均緩解，與相關研究報道一致。因此合并有慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者應慎用此藥。

綜上所述，PCI 聯合應用替格瑞洛治療ACS 能夠徹底地抑制血小板聚集，且起效快，作用迅速，能防止血小板血栓形成，術前給藥或PCI 術中應用療效更好，明顯降低不良心腦血管事件，不增加總體主要出血發生率，表明該藥物對于治療ACS 有較好療效及可靠的安全性，值得臨床推廣。由于本研究中樣本量較小，臨床上還需對遠期預后及影響進一步觀察探討。

［1］ Rioufol G，Finet G，Ginon I，et al.Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome:a three－vessel intravascular ultrasound study［J］.Circulation，2002，106(7):804.

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［3］ 董海麗.拜阿司匹林聯合氯吡格雷治療不穩定型心絞痛的療效觀察［J］.吉林醫學，2008，29(11):935.

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［5］ Lombo B，Diez JG.Ticagrelor:the evidence for its clinical potential as an oral antiplatelet treatment for the reduction of major adverse cardiac events in patients with acute coronary syndromes［J］.Core Evid，2011，6(3):31.

［6］ Steg PG，James SK，Atar D，et al.ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST－segment elevation［J］.Eur Heart J，2012，33(5):2569.

［7］ Storey RF，Becker RC，Harrington RA，et al.Pulmonary Function in Patients With Acute Coronary Syndrome Treated With Ticagrelor or Clopidogrel(from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes(PLATO)Pulmonary Function Substudy)［J］.Am J Cardiol，2011，11(1):1542.