烏司他丁聯合地塞米松治療創傷性肺損傷對患者血清一氧化氮及內皮素的影響

王慶秀 劉萃 王慶亮

呼吸窘迫綜合征（ARDS）是創傷患者臨床較為嚴重的并發癥之一，主要以肺微血管通透性增加引發患者彌漫性肺間質以及肺泡腔水腫致低氧血癥發生為主，情況嚴重時會引發多臟器功能障礙[1-4]。Liu等[5]研究認為，患者ARDS發病過程中，肺內過度、失控性炎癥反應以及氧化應激所導致的氧化損傷起關鍵作用。因此，選擇有效藥物控制患者炎癥反應對ARDS患者的預防和治療有著極為重要的意義。烏司他丁能夠通過抑制炎癥介質的釋放、細胞因子的級聯反應，降低多種蛋白酶對機體組織器官造成的影響和損傷。地塞米松具有較強的抗炎以及抗滲作用，雖然地塞米松、烏司他丁在ARDS的臨床治療中應用較為廣泛，但有關兩藥聯合應用的文獻報道較少，本研究對52例創傷患者實施烏司他丁聯合地塞米松治療，旨在研究烏司他丁聯合地塞米松對創傷性肺損傷患者氧交換指標以及炎癥標記物NO及ET-1濃度的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月-2015年1月本院ICU收治的52例創傷性肺損傷（ALI）患者作為研究對象，患者入院后均通過1992年歐美ARDS聯席會議中制定的ALI診斷標準確診。其中男31例，女21例，年齡27~70歲，平均（46.5±11.3）歲。其中交通事故所致ALI患者38例，墜落傷8例，擠壓傷6例。患者損傷致入院時間1 h~2 d，平均（5.3±1.2） h。52例患者及其家屬對本研究均知情同意，并簽署知情同意書，本研究已獲本院倫理委員會批準。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組26例。觀察組男17例，女9例；年齡27~69歲，平均（46.9±10.5）歲；患者損傷致入院時間1 h~1 d，平均（4.1±1.1） h；對照組男14例，女12例；年齡27~71歲，平均（48.9±10.3）歲；患者損傷致入院時間2 h~1 d，平均（4.6±1.3） h；兩組性別、年齡、受創因素以及受創部位等一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 患者進入ICU后立即實施常規治療，首先治療患者原發病，同時給予患者鎮痛鎮靜藥物，并對患者實施常規氧療以及限制性體液管理和營養支持等。

1.2.1 對照組 對照組在常規治療基礎上接受地塞米松治療。給予地塞米松片（廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44024469，規格：0.75 mg/片）口服治療。藥物使用劑量和頻率：3.0 mg/次，2次/d，7 d后依據患者病情逐漸減少用量。

1.2.2 觀察組 觀察組患者在對照組治療基礎上加用烏司他丁治療。給予注射用烏司他丁（廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H19990134）靜脈滴注。靜脈滴注劑量及頻率：200 000 U加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，2次/d，連續治療7 d。若兩組患者常規氧療后動脈血氧分壓低于60 mm Hg，則需要及時對患者實施氣管插管或氣管切口機械通氣，BiPAP為首選通氣模式，通氣過程中保證患者氣道平臺壓<30 cm H2O。

1.3 觀察指標 患者入ICU即刻及第5天抽取患者動脈血并進行血氣分析，記錄并比較患者治療第5天PaO2、PA-aDO2以及PaO2/FiO2，在同一時間抽取患者靜脈血，待其自行凝固后，離心后分離血清。檢測采用EIA酶標記法測定血清中NO與ET-1含量。NO酶聯免疫分析試劑盒購自上海西塘生物科技有限公司，ET-1酶聯免疫分析試劑盒試劑盒購自美國RapidBioab，嚴格按照說明書進行操。記錄并比較兩組需要機械通氣的患者數及ARDS發生例數。

1.4 統計學處理 將數據納入SPSS 19.0統計軟件中進行分析，計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，計量資料以（s）表示，比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組機械通氣使用率及ARDS發生率比較 觀察組ARDS發生率及機械通氣使用率均低于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組機械通氣使用率及ARDS發生率比較 例（%）

2.2 兩組治療前后血氣指標比較 治療前，兩組PaO2、PA-aDO2及PaO2/FiO2比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療第5天，兩組PaO2、PaO2/FiO2高于治療前，而PA-aDO2低于治療前，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；觀察組PaO2、PaO2/FiO2高于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療前后NO及ET-1濃度比較 治療前兩組NO及ET-1濃度比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療第5天，兩組NO及ET-1濃度低于治療前，觀察組NO及ET-1濃度改善程度優于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

表2 兩組治療前后血氣指標比較（s） mm Hg

表2 兩組治療前后血氣指標比較（s） mm Hg

*P<0.05，與治療前比較；△P<0.05，與對照組比較

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表3 兩組治療前后NO及ET-1濃度比較（s） μmol/L

表3 兩組治療前后NO及ET-1濃度比較（s） μmol/L

*P<0.05，與治療前比較；△P<0.05，與對照組比較

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3 討論

ARDS是一種常見的臨床危重癥綜合征，臨床表現為頑固性低氧血癥和非心源性肺水腫。該病起病迅速，如未及時采取有效治療措施，極易導致患者死亡。全身炎癥反應是導致ARDS的根本病因，導致了過度或失控的炎癥反應[6]。炎性細胞因子使肺毛細血管擴張并增加其通透性，彌漫性微小肺不張，順應性下降，V/Q比例降低而導致ARDS[7-8]。

抑制患者過度局部炎癥反應是治療ARDS的關鍵。糖皮質激素能夠降低患者肺毛細血管通透性，同時減少滲出，降低患者肺間質水腫發生率，改善多種促炎細胞因子水平，從根本上減少致病因素，從而改善患者肺部炎癥反應情況及肺部組織損傷情況[9-10]。烏司他丁由肝臟分泌，屬于人體內源性抑炎物質，代謝后進入尿液，能夠結合如粒細胞彈性蛋白酶、胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶等多種酶類，結合酶后抑制酶的活性，并促進降解酶類。同時穩定溶酶體膜，抑制體內多種蛋白酶，清除氧自由基，抑制機體的過度炎癥反應，改善肺的缺血再灌注損傷，使肺充血、水腫和滲出程度減輕，改善肺的氧合指數及肺順應性[11]。對ARDS患者肺泡灌洗液中性粒細胞單行蛋白酶與烏司他丁的濃度關系進行的研究顯示，患者肺泡灌洗液中性粒細胞彈性蛋白及患者體內烏司他丁濃度均顯著高于正常人。進一步對患者進行病理分析后發現，ARDS患者體內烏司他丁濃度不能抑制肺泡灌洗液中粒細胞彈性蛋白酶的升高，即ARDS患者在炎癥應答機制下所產生的烏司他丁不足以抑制粒細胞彈性蛋白酶對肺組織的損傷，因此，對ARDS患者及時進行外源性烏司他丁補充對患者的臨床治療有極為重要的意義。

本研究結果顯示，觀察組治療第5天，氧交換指數升高，可能與烏司他丁能夠抑制氧自由基有關。谷藏言等[12]指出，烏司他丁對患者低氧血癥有良好的糾正作用，能降低患者應激狀態下炎癥反應發生率。本研究結果顯示，治療第5天，觀察組PaO2、PaO2/FiO2升高程度以及PA-aDO2降低程度顯著優于對照組。NO是近年來發現的一種內皮細胞源性分子物質，它廣泛存在于機體各組織器官，可參與機體很多生理病理過程。在肺損傷過程中細胞中的一氧化氮合酶（NOS）過度表達可催化產生NO，有超氧陰離子自由基O2－存在時迅速與其反應生成氧化毒性更強的過氧亞硝基（ONOO2－）引起脂質過氧化反應，導致上皮細胞脫落、功能變性，甚至死亡，從而加重炎癥反應，與ALI的發生發展密切相關[13]。因此，抑制體內過多的NO合成可能是ARDS治療及預防的新靶點。ET-1在ARDS早期即已出現，主要刺激血管平滑肌細胞增殖，促進TNF-α、IL-1等細胞因子釋放，參與ARDS中的肺動脈高壓形成及纖維蛋白滲出[14-15]。觀察組NO和ET-1濃度改善程度顯著優于對照組，進一步提示烏司他丁聯合地塞米松提高患者氧交換率、改善患者低氧血癥、降低患者炎癥反應作用顯著，這可能與烏司他丁對過度炎癥反應的抑制和提高氧交換率等作用有關。

本研究結果顯示，烏司他丁聯合地塞米松治療創傷性肺損傷能夠有效改善患者血氣指標，降低患者血清NO和ET-1濃度，提高患者氧交換率，改善患者低氧血癥，值得臨床進一步推廣應用。

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