氨磺必利與氯氮平、阿立哌唑對精神分裂癥患者心肌酶和心電圖影響的對比研究

常學潤 張敬懸 何云鵬

氨磺必利與氯氮平、阿立哌唑對精神分裂癥患者心肌酶和心電圖影響的對比研究

常學潤 張敬懸 何云鵬

目的比較氨磺必利與氯氮平、阿立哌唑對精神分裂癥患者心肌酶和心電圖的影響。方法將180例精神分裂癥患者隨機分為服用氨磺必利治療60例(氨磺必利組)、氯氮平治療60例(氯氮平組)、阿立哌唑治療60例(阿立哌唑組)，在治療前及治療后第2、4、8、12周末分別進行心肌酶和心電圖的檢測。結果(1)治療后第8周末阿立哌唑組AST水平高于治療前(P＜0.05)，氨磺必利組CKMB和LDH高于治療前(P＜0.05);三組CK、α－HBDH在治療后第4、8、12周末均高于治療前(P＜0.05)。(2)治療后第12周末三組間T波異常發生率的差異有統計學意義(P＜0.05)，氯氮平T波異常例數高于氨磺必利組和阿立哌唑組(P＜0.05)。(3)治療后第12周末三組心電圖異常率的差異有統計學意義(P＜0.01)，氯氮平組心電圖異常率明顯高于氨磺必利組和阿立哌唑組(P＜0.05)。組內比較，氨磺必利組和阿立哌唑組在治療后第12周末心電圖異常率分別低于本組治療后第2周末時(P＜0.05)。結論氨磺必利、氯氮平、阿立哌唑對精神分裂癥患者心肌酶和心電圖均有一定影響，但氯氮平對心電圖影響更為顯著，治療時間越長，對心臟不良影響越大。

氨磺必利 氯氮平 阿立哌唑 精神分裂癥 心肌酶 心電圖

非典型性抗精神病藥對精神分裂癥患者心電圖影響的報道較多，對心肌酶的影響也有少量報道，但對心電圖和心肌酶影響在一個療程中的動態變化未見報道，本文旨在探討精神分裂癥患者在一個療程(12周)中心電圖和心肌酶的動態變化，觀察藥物對心臟的不良反應的規律，為及時采取應對措施提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象 取自2013年1月～2014年5月在山東省精神衛生中心住院的精神分裂癥患者。入組標準:(1)所有患者均符合國際疾病分類第十版(ICD－10)中精神分裂癥的診斷標準;(2)入組前兩周未服用研究藥物;(3)心肌酶、心電圖正常 ;(4)患者及家屬知情同意。排除標準:(1)排除心血管疾病;(2)排除服用研究藥物前心肌酶和心電圖檢測異常者;(3)排除患有其他嚴重軀體疾病的患者。共納入患者180例，年齡16～60歲，病程2個月～15年。其中服用氨磺必利治療患者60例(氨磺必利組)，男32例，女28例，平均年齡為(32.42±8.50)歲;服用氯氮平治療患者60例(氯氮平組)，男29例，女31例，平均年齡(36.23±13.70)歲;服用阿立哌唑治療患者60例(阿立哌唑組)，男27例，女33例，平均年(34.28±9.71)歲。三組性別、年齡、病程方面比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 三組患者單獨服用氨磺必利、氯氮平、阿立哌唑治療，藥物均從小劑量開始，約15 d達到治療量，氨磺必利治療量為400～800 mg/d，氯氮平治療量為200～400 mg/d，阿立哌唑治療量為10～30 mg/d。

1.2.2 臨床資料的采集及實驗室指標 治療前對每位患者檢測心肌酶和心電圖，心肌酶包括谷草轉氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK－MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、α－羥丁酸脫氫酶(α－HBDH)。在治療后第2、4、8、12周末分別檢測心肌酶和心電圖。心肌酶檢測儀器為美國產 BECKMAN，COULTER AU680，所用試劑由寧波美康生物科技股份公司提供;心電圖檢查儀器為日本產光電多導9020K型心電圖機。

1.2.3 統計學處理 采用SPSS18.0統計軟件處理原始數據，檢驗方法應用t檢驗、χ2檢驗、F檢驗，檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 三組患者治療前后心肌酶水平變化比較 治療前后在同一時間點三組患者心肌酶水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后第8周末阿立哌唑組AST水平高于治療前(P＜0.05)，氨磺必利組CK－MB和LDH高于治療前(P＜0.05);三組CK、α－HBDH在治療后第4、8、12周末均高于治療前(P＜0.05，P＜0.01)。見表 1。

表1 三組患者治療前后心肌酶水平變化比較［U/L，±s］

表1 三組患者治療前后心肌酶水平變化比較［U/L，±s］

注:與各自治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01

心肌酶氨磺必利組(n=60)氯氮平組(n=60)阿立哌唑組(n=60)F值 P值谷草轉氨酶(AST)治療前 24.2±15.30 22.74±6.0 23.48±10.38 0.93 0.39治療后2周 26.31±14.15 24.12±12.73 24.18±12.33 0.99 0.38治療后4周 27.57±22.08 25.57±15.37 26.09±8.50 0.27 0.77治療后8周 24.75±10.97 29.09±28.12 28.12±13.24* 2.01 0.15治療后12周 29.27±13.51 26.21±15.32 26.83±10.78 0.86 0.44肌酸激酶(CK)治療前 102.35±39.25 101.15±15.98 126.55±63.21 2.43 0.065治療后2周 116.17±43.73 112.91±76.22 143.32±78.76 0.87 0.43治療后4周 126.30±33.62* 128.44±76.99* 161.32±115.99* 0.27 0.77治療后8周 130.33±45.90＊＊ 130.90±85.69＊＊ 165.63±128.04* 1.61 0.21治療后12周 126.25±46.58＊＊ 127.78±81.22* 162.57±121.37* 0.94 0.38肌酸激酶同工酶(CK－MB)治療前 17.18±6.75 16.25±5.90 16.62±6.85 0.58 0.56治療后2周 18.20±5.84 17.45±6.73 18.52±9.42 2.03 0.14治療后4周 17.14±8.65 17.41±9.73 19.18±8.75 0.64 0.53治療后8周 20.15±8.63* 19.96±8.81 18.62±9.06 0.96 0.39治療后12周 18.21±8.24 20.21±5.69 18.42±9.36 0.45 0.59乳酸脫氫酶(LDH)治療前 143.02±32.79 161.48±31.43 153.23±33.71 0.05 0.95治療后2周 155.71±42.43 170.32 ±52.04 161.90±41.76 0.87 0.43治療后4周 161.06±50.51 153.93±40.18 160.14±49.96 0.29 0.75治療后8周 166.50±65.42* 161.65±32.31 171.37±41.54 1.01 0.37治療后12周 154.37±41.54 167.29±34.53 159.42±27.30 0.37 0.68 α－羥丁酸脫氫酶(α－HBDH)治療前 128.51±25.79 143.59±36.62 136.38±32.70 0.01 0.99治療后2周 131.30±39.04 156.96±51.74 140.44±36.38 0.04 0.96治療后4周 147.78±43.64* 171.48±31.43＊＊ 153.38±32.70＊＊ 0.35 0.56治療后8周 150.56±56.51＊＊ 175.77±45.36＊＊ 158.07±38.51＊＊ 1.02 0.37治療后12周 146.13±36.48＊＊ 160.33±33.87＊＊ 150.44±34.23*0.27 0.77

2.2 三組患者治療過程中心電圖變化比較 三組同一治療時間點心電圖變化比較，治療后第12周末T波變化比較差異有統計學意義(P＜0.05)，其他心電圖變化比較差異均無統計學意義(P＞0.05);進一步兩兩比較發現，治療后第12周末氯氮平組T波改變例數高于氨磺必利組和阿立哌唑組(P＜0.05)，而氨磺必利組、阿立哌唑組兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

2.3 三組患者治療過程中心電圖異常率比較 治療后第2、4、8周末心電圖異常率比較差異無統計學意義(P＞0.05)，治療后第12周末，三組心電圖異常率比較差異有統計學意義(P＜0.01)，進一步兩兩比較發現，氯氮平組心電圖異常率高于氨磺必利組和阿立哌唑組(P＜0.05)，而氨磺必利組與阿立哌唑組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。組內比較，氨磺必利組和阿立哌唑組在治療后第12周末心電圖異常率分別低于本組治療后第2周末時(P＜0.05)。見表3。

表2 三組患者治療過程中心電圖變化比較［n(%)］

表3 三組患者治療過程中心電圖異常率比較［n(%)］

3 討論

氨磺必利是近幾年廣泛應用的抗精神病新藥，低劑量時優先阻斷突觸前D2、D3受體，對精神分裂癥陰性癥狀、抑郁癥狀產生作用;高劑量時能選擇性阻斷邊緣系統中部的突觸后DA受體，對精神分裂癥陽性癥狀有效［1］。氯氮平是應用幾十年的抗精神病老藥，它除了阻斷多巴胺受體外，還具有拮抗五羥色胺受體作用。阿立哌唑是近十年應用的抗精神病藥，它既是D2和5－HT1A受體的部分激動劑，也是5－HT1A受體的拮抗劑，三者均屬于非典型抗精神病藥，在治療過程中我們發現，除了有肯定的療效外，對心臟還產生不良反應［2］。本文研究了氨磺必利與應用時間較長的氯氮平和阿立哌唑在一個療程中(約12周)對心肌酶和心電圖影響的動態變化。發現:首先，三種藥物對心肌酶的影響。在治療后第4、8、12周末采血檢測時，三種藥物與治療前相比，心肌酶均有變化，影響最顯著的是CK、α－HBDH。這與崔炳喜等［3］學者研究的抗精神病藥在高劑量和維持劑量時對心肌酶影響的結果類似，以往學者［4，5］研究過典型抗精神病藥與非典型抗精神病藥對心肌酶的影響，結果顯示，兩者均有影響，但前者影響更大。非典型抗精神病藥影響心肌酶的機制可能是:(1)抗精神病藥抑制心肌細胞膜上的Na+－k+－ATP酶的活性，從而影響細胞內外Na+、k+濃度梯度，正常的濃度梯度是維持心肌細胞完整性的基礎，當這種基礎破壞后，細胞的滲透壓發生變化，細胞內的酶類易流出細胞外，導致血清中的心肌酶濃度升高。(2)也可能是非典型性抗精神病藥作用于α受體，產生α受體阻斷癥狀，表現血壓下降，直立性低血壓，局部組織缺氧，心肌酶(如CK)從細胞內釋放入血，導致血清酶升高［6］。

另外，本研究發現，三種藥物對心電圖也有顯著影響。在治療后第4周末前對心臟的影響主要為竇性心動過速、竇性心律不齊、竇性心動過緩，在治療后第4周末，隨著用藥劑量的增加，用藥時間的延長，出現T波改變，傳導阻滯，室性早搏，Q－T間期延長等不良反應機會增加，這與其他研究結果類似［7～10］。我們注意到在治療后第12周末，氯氮平組致心電圖異常發生率高于氨磺必利組和阿立哌唑組，因此，治療量的氯氮平對于老年患者或有心血管疾病的患者有可能引發心力衰竭，甚至有生命危險［11］，應加以重視。同時我們還發現氨磺必利有一定數量的Q－T間期延長的患者，也應引起注意。抗精神病藥主要是在2相末和3相末阻斷K+通道，延長復極時間，才表現為 Q－T間期延長［12］。

在研究中我們注意到，心肌酶的升高與心電圖的異常發生率是相關聯的，治療后第2周末藥物劑量已達到治療量，血清心肌酶有升高的跡象，心電圖異常率明顯升高，在治療后第4、8周末，藥物劑量一般達到最大劑量，心肌酶的升高水平與心電圖的異常率水平也達到較高水平。其機制可能是抗精神病藥物抑制心肌細胞膜上的ATP酶系，使心肌細胞復極產生障礙，能量代謝受阻，ATP產生減少，離子泵功能降低，正常的離子梯度差無法維持，致滲透壓改變，酶從細胞內滲出，使血中酶類升高。同時，細胞內ATP生成減少，使心肌泵受損，心肌復極異常，心電圖顯示T波改變，QT間期延長等變化。也可能是抗精神病藥拮抗乙酰膽堿受體，抑制迷走神經，使交感神經功能亢進，致心率加快，進而增加心肌的耗氧量，導致心肌缺血，心電圖出現T波低平伴ST段壓低［13］。心肌缺血，心肌受損，心肌酶就會從細胞內釋放出來造成血酶濃度升高。

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A control study of influence of amisulpride，clozapine and aripiprazole on electrocardiogram and serum levels of

myocardial enzymogram in patients with schizophrenia.

CHANG Xuerun，ZHANG Jingxuan，HE Yunpeng.Shandong Mental Health Center，Jinan250014，China

ObjectiveTo study the influence of amisulpride，clozapine and aripiprazole on electrocardiogram and serum levels of myocardial enzymogram in patients with schizophrenia.Methods180 schizophrenic patients were randomly divided into amisulpride group(n=60)，clozapine group(n=60)and aripiprazole group(n=60)treated with amisulpride，clozapine and aripiprazole respectively.The electrocardiogram and serum levels of myocardial enzymogram including AST，CK，CK－MB，LDH，α－HBDH were measured at baseline and at the end of the 2nd，4th，8thand 12thweek of the treatment.Results(1)At the end of the 8thweek，serum level of AST in aripiprazole group，as well as serum levels of CK－MB and LDH in amisulpride group were significantly higher than those at baseline(P＜ 0.05).Serum levels of CK and α－HBDH in 3 groups were significantly higher at the 4th，8th and 12thweek of the treatment than those at baseline(P＜0.05).(2)There was significant difference in incidence of abnormal T wave among 3 groups at the 12thweek(P＜0.05).The incidence of abnormal T wave in clozapine group was significantly higher than that in amisulpride group and aripiprazole group(P＜0.05).(3)The incidence rate of abnormal electrocardiogram showed significant difference among 3 groups at the 12thweek(P＜0.01)，and was significantly higher in clozapine group than that in amisulpride group and aripiprazole group(P＜ 0.05).Inner－group comparison showed that incidence rates of abnormal electrocardiogram in amisulpride group and aripiprazole group were significantly lower at the end of the 12th week than that at the end of the 2ndweek respectively(P＜0.05).ConclusionAmisulpride，clozapine and aripiprazole can cause a certain adverse effects on electrocardiogram and myocardial enzymogram in patients with schizophrenia.The influence on electrocardiogram is relatively more obvious in clozapine treated patients and is likely to be more serious with the progress of treatment.

Amisulpride Clozapine Aripiprazole Schizophrenia Myocardial Enzymogram Electrocardiogram

R749.3

A

2095－9346(2015)－02－0113－04

10.3969/j.issn.2095－9346.2015.02.010

250014 山東濟南，山東省精神衛生中心

常學潤(1964～)，男，副主任技師，碩士研究生，主要從事精神疾病的遺傳流行病學研究

2015－01－28)

2015－01－31)