651例住院肺結核患者結核分枝桿菌耐藥情況分析

劉群群 苗艷芳

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·短篇論著·

651例住院肺結核患者結核分枝桿菌耐藥情況分析

劉群群 苗艷芳

耐藥結核病(DR-TB)的病程長、死亡危險性大，治療成功率低。而治療失敗將導致傳染期延長、DR-TB傳播機會增加。DR-TB、耐多藥結核病(MDR-TB)及2006年提出的廣泛耐藥結核病(XDR-TB)已經成為全球結核病疫情控制的最大障礙之一[1]。而中國也是DR-TB、MDR-TB情況較為嚴重的國家之一，結核病的控制工作任重而道遠。調查一個地區結核分枝桿菌的耐藥譜，對結核病的治療、控制至關重要。筆者回顧性分析2013—2014年太原市第四人民醫院住院肺結核患者中有藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果的臨床分離株的相關資料，以期為本地區結核病患者的臨床治療和人群防治提供參考依據。

對象和方法

一、研究對象

收集2013年1月1日至2014年6月30日在太原市第四人民醫院就診的菌型鑒定為結核分枝桿菌、并有藥敏試驗結果的肺結核患者651例。其中男407例，女244例，年齡15～87歲，平均(35.35±5.56)歲。患者來源以太原市及周邊地區為主，由近及遠向全省輻射。患者中初治525例，占80.65%；復治126例，占19.35%。

二、患者的分類及相關概念

初治肺結核指既往未經抗結核治療，或不規律抗結核治療時間少于1個月，或規律治療未滿療程。有以下情況之一者判定為復治肺結核：(1)初治失敗的患者；(2)規律用藥滿療程后，痰菌又復陽的患者；(3)不規律抗結核治療超過1個月的患者；(4)慢性排菌患者[2]。DR-TB指結核病患者感染的結核分枝桿菌被體外試驗證實對一種或多種抗結核藥物耐藥的現象。單耐藥指對一種抗結核藥物耐藥。 多耐藥指對一種以上的抗結核藥物耐藥，不包括同時耐異煙肼(INH)和利福平(RFP)。MDR-TB指結核分枝桿菌至少同時對INH、RFP耐藥。XDR-TB是指對INH和RFP、氟喹諾酮類藥物的任一種及至少一種二線注射劑[卷曲霉素(Cm)、卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)]耐藥[3]。

三、實驗方法

1.痰培養處理：使用法國生物梅里埃公司生產的BacT/Alert 3D儀和與其配套的BacT/Alert MP10 ml培養管進行全自動結核分枝桿菌液體培養，同時使用珠海貝索生物技術有限公司生產的羅氏培養管，手工做羅氏結核分枝桿菌固體培養。

2. 藥敏試驗：對培養陽性菌株進行抗酸染色，對抗酸染色陽性者采用比例法進行菌型鑒定和9種抗結核藥物的敏感性測定，培養基亦使用珠海貝索生物技術有限公司生產的分枝桿菌藥敏試驗羅氏培養管，含藥培養基藥物濃度為： INH 0.2 μg/ml； 鏈霉素(Sm) 4.0 μg/ml； RFP 40 μg/ml；乙胺丁醇(EMB) 2.0 μg/ml； Am 30 μg/ml；氧氟沙星(Ofx) 3.0 μg/ml； Cm 40 μg/ml；對氨基水楊酸(PAS) 1.0 μg/ml；丙硫異煙胺(Pto) 40 μg/ml。操作嚴格按照《結核病診斷實驗室檢驗規程》[4]要求。取培養基上生長2～3周的新鮮菌落研磨稀釋成菌懸液，0.01 g/L，分別接種于含藥培養基和對照培養基斜面，置37 ℃培養4周，觀察結果。含藥培養基菌落數/對照培養基菌落數>1%為耐藥。

四、統計學分析

對實驗室的藥敏試驗結果進行手工統計，數據錄入SPSS 17.0軟件進行統計學分析。不同組間“率”的比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、患者總體耐藥情況

651例肺結核患者總耐藥率30.26%，總耐多藥率12.44%；其中初治耐藥率22.29%，復治耐藥率63.49%，復治耐藥率遠高于初治耐藥率；初治、復治耐多藥率分別是4.19%、46.83%。上述兩組比較，差異均有統計學意義(表1)。

二、對抗結核藥物及組合耐藥的順位分析

總耐藥順位從高到低依次為Sm、INH、RFP、Ofx、EMB、PAS、Am、Cm、Pto。初治耐藥順位：Sm、INH、RFP、Ofx、EMB、PAS、Am(Cm)、Pto。復治耐藥順位：INH、RFP、Sm、Ofx、EMB、PAS(Am)、Cm、Pto。一線抗結核藥物中，耐EMB的耐藥率最低(表2)。

本研究統計結果顯示，對RFP單一耐藥較少，僅有5例，但總耐藥率較高，達13.67%，尤其在復治患者中，占49.21%。另外，197例耐藥患者中，單一耐藥以Sm、INH為最多(分別為36例和17例)。耐2種藥以INH+Sm為最高(26例)，其次為INH+RFP(7例)。耐3種藥以INH+RFP+Sm為最多(23例)，其次為INH+RFP+Ofx(6例)。耐4種藥及以上者以INH+RFP+Sm+Ofx(EMB)+其他二線抗結核藥物為主(39例)。

表1 兩組患者耐藥情況比較

表2 兩組患者對抗結核藥物的耐藥情況

表3 兩組患者不同類型耐藥情況的比較

三、兩組患者不同類型耐藥情況的比較

初治耐藥患者以單耐藥和耐INH+Sm多見,耐藥率分別是50.43%、18.80%；復治患者以耐多藥、廣泛耐藥及耐3種藥以上多見，耐藥率分別是73.75%、8.00%、45.00%。具體見表3。

討 論

《全國結核病耐藥性基線調查報告(2007—2008)》[5]指出，我國DR-TB 患者37.79%，MDR-TB患者和XDR-TB患者分別為8.3%、 0.68%，初治MDR-TB患者耐藥率5.71%，復治25.64%,MDR-TB患者中，XDR-TB患者占 8.4%。本研究中，DR-TB 患者30.26%，其中MDR-TB患者和XDR-TB患者分別為12.44%、1.84%，初治MDR-TB患者發生率4.19%、復治46.83%。耐多藥率、尤其是復治耐多藥率和廣泛耐藥率明顯高于全國的平均水平，說明來我院住院的耐多藥患者較多，對我院結核病的診斷治療水平是一個嚴峻的挑戰。

本研究表明，復治患者發生耐藥的危險性明顯高于初治患者，復治患者更容易發生耐藥，與柯然等[6]、唐利紅等[7]研究結果相符。初治耐藥以單一耐藥和耐INH+Sm為主，復治耐藥以耐多藥(包括廣泛耐藥)和耐3藥以上為主，對復治DR-TB的治療明顯難于初治耐藥者。造成復治耐藥的原因，大多為不規律治療和藥物不良反應或其他原因引起的中途停藥[8-9]，因此一定要加強對初治患者的規范化管理，做到規律用藥，聯合用藥，全程徹底治療，減少中斷治療和丟失，以防止復治，減少耐藥發生。

從表2可以看出，總耐藥順位從高到低依次為Sm、INH、RFP、Ofx、EMB，與全國結核病耐藥性基線調查報告報道基本一致[5]。INH、Sm耐藥較多，這可能與INH、Sm相對于其他抗結核藥物出現早，應用較普遍有關。進一步比較可以看出，初治患者耐藥順位從高到低依次為：Sm、INH、RFP、Ofx、EMB，復治耐藥順位從高到低為：INH、RFP、Sm、Ofx、EMB，RFP耐藥順位前移，與馬丙乾等[10]的研究相同。所以對復治患者制定化療方案時，應考慮到RFP的耐藥問題。

本研究尚表明對RFP單一耐藥較少，但總耐藥率較高，說明若RFP耐藥，多伴有其他藥耐藥，尤其是耐多藥。故目前做結核分枝桿菌RFP耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測技術(Xpert Mtb/RIF)等檢查時，若發現對RFP耐藥，要考慮到極有可能伴有其他藥耐藥。

一線抗結核藥物中，耐EMB的耐藥率最低。EMB雖為抑菌藥，但其對結核分枝桿菌的破壁作用有效地促進了其他藥物進入菌體內的速度，提升了胞內藥物濃度，且可延緩菌株對其他藥物耐藥性的產生[3]，故可用于初治及復治患者。氟喹諾酮類藥物的耐藥率達9.06%，可能由于氟喹諾酮類藥物在結核病領域用藥越來越多，有的初治患者也常使用[11]，加之其本身為廣譜抗生素，在抗感染領域廣泛應用，所以應規范、科學地使用氟喹諾酮類藥物，以避免或延遲結核分枝桿菌對其產生耐藥性。本研究顯示，對二線注射劑Am、Cm的耐藥率較低，可推薦用于MDR-TB治療的首選藥物。二線口服藥PAS、Pto耐藥發生率較低。

PZA由于其為殺菌藥物，便宜、低毒，而且可以增加耐藥結核病的治療效果，常常用于DR-TB的化療方案中。但近年來的一些研究顯示，在MDR-TB、耐氟喹諾酮類藥物的MDR-TB以及XDR-TB患者中，PZA的耐藥率已達到51%、93%和90%以上[12]。PZA在MDR-TB患者中的高耐藥率使得其在MDR-TB尤其是耐氟喹諾酮類MDR-TB，以及XDR-TB的治療作用已大大降低。因此，應盡快開展PZA的耐藥性檢測，根據其藥敏試驗的結果考慮選用[12]。

綜上所述，對MDR-TB、XDR-TB、多次復治的結核病，可根據既往用藥史及藥敏試驗結果，參照《耐藥結核病化學治療指南(2010年)》[3]，選用一種二線注射劑、一種氟喹諾酮類藥物，同時可加用PZA，再加EMB和其他二線口服藥組成方案。應盡量對所有患者，尤其是復治患者開展藥敏試驗檢測，以方便臨床醫生選擇藥物組成有效方案，提高耐藥患者的治愈率。

[1] World Health Organization.Global tuberculosis report 2013[DB/OL].Geneva:World Health Organization,2013[2014-03-12].http//www.who.int/iris/handle/10665/91355.

[2] 中華醫學會結核病學分會.肺結核診斷和治療指南.中國實用鄉村醫生雜志，2013,20(2):7-11.

[3] 肖和平.耐藥結核病的化學治療指南(2010年). 北京：人民衛生出版社，2011.

[4] 中國防癆協會基礎專業委員會.結核病診斷實驗室檢驗規程.北京：中國教育文化出版社，2006:30-56.

[5] 中華人民共和國衛生部.全國結核病耐藥性基線調查報告(2007—2008). 北京：人民衛生出版社，2010.

[6] 柯然，鄭蓉蓉，張向東，等.廈門市肺結核耐藥流行情況及相關因素分析.中國防癆雜志，2014，36(2)：93-97.

[7] 唐利紅,嚴慧琴,吳蘊華，等. 上海市閔行區2008—2010年結核分枝桿菌耐藥情況分析.中國防癆雜志, 2014,36(3): 216-218.

[8] 張越野.復治肺結核患者61例耐藥情況分析．中國醫藥指南，2013，11(9)：507-508.

[9] 陶滿意，張雷，李玉勤.2672例住院肺結核病人的耐藥情況分析. 江蘇預防醫學，2014，25(2)：36-38.

[10] 馬丙乾,孫敬濤,劉慧君，等. 河南省濮陽市1119株結核分枝桿菌耐藥情況分析.中國防癆雜志, 2014,36(4): 279-285.

[11] 許麗，楊應周，吳清芳，等.深圳市住院病人抗結核相關抗菌藥物應用調查.中國防癆雜志，2010,32(3)：151-154.

[12] 唐神結.耐藥結核病綜合治療的回顧與展望.結核病與肺部健康雜志，2014，3(3)：141-147.

(本文編輯：王然 薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.04.017

030053 太原市第四人民醫院耐藥結核二科

劉群群，Email:liuqun5342@sina.com

2014-08-24)