高級別前列腺上皮內(nèi)瘤患者血漿纖維蛋白原水平及臨床意義

彭 璇 劉修恒

前列腺上皮內(nèi)瘤（Prostatic Ⅰntraepithelial Neoplasia，PⅠN）是以前列腺導(dǎo)管、腺泡中分泌細(xì)胞非典型增生為特點(diǎn)的一種病理表現(xiàn)。目前普遍認(rèn)為PⅠN，尤其是高級別前列腺上皮內(nèi)瘤（High－Grade Prostatic Ⅰntraepithelial Neoplasia，HGPⅠN）是前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）的重要癌前病變。血漿纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)ib）主要是由肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種凝血糖蛋白，不僅在血栓形成過程中起關(guān)鍵作用，而且有研究發(fā)現(xiàn)其在惡性腫瘤患者體內(nèi)過表達(dá)，并與腫瘤細(xì)胞的生長、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)［1］，包括在 PCa患者體內(nèi)表達(dá)增加［2］。但有關(guān)HGPⅠN患者血漿Fib水平的研究，未見國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道。本研究通過檢測55例HGPⅠN初診患者血漿Fib水平，并分析其與PCa篩查指標(biāo)前列腺特異性抗原（Prostate Specific Antigen，PSA）的相關(guān)性和病理學(xué)診斷的一致性，探討其對HGPⅠN輔助診斷及PCa預(yù)測的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 對象和分組

選取2013－01—2014－12在本院首診為 HGPⅠN患者55例（HGPⅠN組），同時(shí)收集同時(shí)期首診為良性前列腺增生（Benign Prostatic Hyperplasia，BPH）患者111例（BPH 組），前列腺癌（PCa）患者61例（PCa組）。所有患者的診斷均經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)，并排除嚴(yán)重心肺疾病、肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病、重癥感染、近期（1個(gè)月）服用抗凝藥物史及合并其它腫瘤患者。

三組年齡分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝1.19，P＞0.05），三組患者主要臨床癥狀均為排尿困難以及尿路刺激癥等，尿路感染（即真性細(xì)菌尿者）陽性率差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.58，P＞0.05）。見表1。

表1 三組患者基本資料

1.2 檢測指標(biāo)和方法

所有患者均于入院后留取清晨中段尿進(jìn)行常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)、鑒定。手術(shù)前一天清晨，空腹采肘靜脈血分置2支試管（各1.8ml），一份枸櫞酸鹽抗凝，離心取血漿，測定Fib濃度；另一份不抗凝，離心取血清測定PSA。Fib采用自動(dòng)凝血分析儀（日本SYSMEX CA－7000）及原廠配套試劑（批號0211－2013）檢測。PSA包括血清總前列腺特異性抗原（tPSA）和復(fù)合前列腺特異性抗原（cPSA），采用德國Siemens化學(xué)分析系統(tǒng)－1和原廠配套試劑（批號5672－2013）進(jìn)行檢測，并計(jì)算兩種抗原比值（c／t值）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。三組患者的年齡均服從正態(tài)分布且總體方差齊，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間兩兩比較用LSD檢驗(yàn)。各組患者血漿Fib、血清tPSA、血清cPSA、c／t值總體方差不齊，以中位數(shù)（M值）及四分位數(shù)間距（Q值）表示，用非參數(shù)Kruskal－Wallis檢驗(yàn)，兩兩比較用Nemenyi檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。HGPⅠN組Fib與cPSA和tPSA的相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)。方法學(xué)評價(jià)指標(biāo)敏感性＝真陽性例數(shù)／（真陽性例數(shù)＋假陰性例數(shù)）×100%，特異性＝真陰性例數(shù)／（真陰性例數(shù)＋假陽性例數(shù)）×100%，誤診率＝假陽性例數(shù)／（真陰性例數(shù)＋假陽性例數(shù)）×100%，漏診率＝假陰性例數(shù)／（真陽性例數(shù)＋假陰性例數(shù)）×100%。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組患者血漿Fib水平

與BPH組比較，HGPⅠN組和PCa組患者血漿Fib水平均顯著升高（χ2分別為15.55和57.15，均P＜0.01），PCa組更高于 HGPⅠN組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝8.90，P＜0.01），見表2。

表2 各組患者血漿Fib水平

2.2 各組患者血清PSA水平

與BPH組比較，HGPⅠN組和PCa組患者血清tPSA、cPSA水平均顯著升高（χ2分別為8.89、9.58和133.58、125.80，均 P＜0.01），PCa組更高于HGPⅠN組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別為52.74、47.18，P＜0.01）。BPH 組和 HGPⅠN 組c／t值無明顯差異（χ2＝0.53，P＞0.05），但PCa組顯著高于BPH 組 和 HGPⅠN 組 （χ2分 別 為 21.26、10.94，P＜0.01）。見表3。

表3 各組患者血清PSA水平

2.3 HGPⅠN組患者血漿Fib水平與血清PSA水平的相關(guān)性

結(jié)果顯示，血漿Fib水平與血清tPSA、cPSA水平均呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r分別為0.304、0.334（P＜0.05），但與c／t值無明顯相關(guān)性（P＞0.05），見表4。

表4 HGPIN組患者血漿Fib與血清PSA水平的相關(guān)性

2.4 方法學(xué)評價(jià)

組織病理學(xué)診斷作為金標(biāo)準(zhǔn)診斷HGPⅠN 55例、BPH 111例。Fib作為試驗(yàn)指標(biāo)，其均值2.0g／L—4.0g／L，以Fib＞4.0g／L為Fib試驗(yàn)陽性，據(jù)此匯總Fib診斷試驗(yàn)的陽性、陰性結(jié)果見表5。由表中數(shù)據(jù)計(jì)算血漿Fib診斷HGPⅠN的敏感度為23.64%，特異度為93.69%，誤診率為6.31%，漏診率為76.36%。

表5 血漿Fib診斷HGPIN的陽性和陰性結(jié)果（例）

3 討 論

PCa是老年男性較常見的惡性腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)其起源可能與PⅠN有關(guān)。PⅠN是以前列腺導(dǎo)管、腺泡中分泌細(xì)胞非典型增生為特點(diǎn)的一種病理表現(xiàn)。因低級別前列腺上皮內(nèi)瘤（Low－Grade Prostatic Ⅰntraepithelial Neoplasia，LGPⅠN）與良性前列腺病變在病理診斷上的小差異性和低重復(fù)性，所以現(xiàn)在臨床意義上的PⅠN一般指 HGPⅠN。HGPⅠN與PCa有隨年齡增加而發(fā)病率上升的共同臨床特點(diǎn)，且病檢結(jié)果顯示兩者都好發(fā)于前列腺的外周帶。HGPⅠN的表型與基因型介于正常前列腺和PCa之間，是細(xì)胞正常分化和周期調(diào)控失衡的病理表現(xiàn)，因此HGPⅠN被認(rèn)為是PCa的重要癌前病變，對PCa的發(fā)現(xiàn)有較高的預(yù)測價(jià)值。有臨床前瞻性隨訪發(fā)現(xiàn)HGPⅠN患者發(fā)展為PCa的風(fēng)險(xiǎn)為33%［3］，時(shí)間為29－36個(gè)月［4］。Epstein等［5］和Bostwick等［6］發(fā)表的Meta分析認(rèn)為首次穿刺診斷為HGPⅠN的患者，二次穿刺發(fā)現(xiàn)PCa的風(fēng)險(xiǎn)分別為18.1%和30%。因此臨床早期診斷HGPⅠN對PCa的預(yù)防和早期診斷有重要意義。

目前，前列腺組織活檢仍然是確診HGPⅠN的唯一方法。非侵入性的檢查方法，如直腸指診、血清PSA水平測定、經(jīng)直腸前列腺超聲、CT、核磁共振等對HGPⅠN診斷的有效性一直存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)HGPⅠN患者血清PSA水平顯著升高，但也有學(xué)者認(rèn)為導(dǎo)致血清PSA水平升高的原因可能為HGPⅠN患者中存在未被發(fā)現(xiàn)的微小腫瘤［7］。同樣，影像學(xué)方法亦不能檢出HGPⅠN，大多數(shù)泌尿外科醫(yī)生和放射影像科醫(yī)生認(rèn)為PⅠN是一種微觀的病理改變，可能與腫瘤組織一樣呈現(xiàn)低回聲信號，兩者之間的差異達(dá)不到鑒別閾值［8］。

血漿Fib是一種主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生的凝血因子，其也可在肝外由上皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞合成，同時(shí)也是一種急性期反應(yīng)蛋白，在全身炎癥和組織損傷后表達(dá)增加。許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展與炎癥相關(guān)，因?yàn)檠装Y微環(huán)境能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和轉(zhuǎn)移。不僅如此，血漿Fib還可通過誘導(dǎo)新生血管形成促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。已有文獻(xiàn)報(bào)道，血漿Fib在PCa患者表達(dá)增加，并與癌癥的臨床分期、Gleason評分和轉(zhuǎn)移相關(guān)［2，9］。因此，血漿Fib可作為PCa輔助診斷及預(yù)后評估的一項(xiàng)重要生化指標(biāo)。但關(guān)于HGPⅠN患者血漿Fib水平的研究，國內(nèi)外文獻(xiàn)均未報(bào)道。

本研究首次測定了HGPⅠN患者的血漿Fib水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HGPⅠN組患者血漿Fib水平較BPH組患者顯著升高，但低于PCa組患者，介于兩者之間。與目前使用最為廣泛的PCa篩查指標(biāo)血清PSA在HGPⅠN組患者中的變化趨勢相符合，即血漿Fib水平與血清tPSA、cPSA水平呈正相關(guān)關(guān)系。方法學(xué)分析顯示，血漿Fib診斷HGPⅠN的敏感度較低（23.64%），特異度較高（93.69%），因此不適用于HGPⅠN篩查，而適應(yīng)于肯定疾病的診斷。誤診率為6.31%，但該指標(biāo)診斷HGPⅠN的漏診率較高（76.36%），原因可能為 HGPⅠN 作為一種癌前病變，進(jìn)展為PCa需要經(jīng)過數(shù)年的時(shí)間，在HGPⅠN早期階段，F(xiàn)ib的水平變化可能并不明顯。但其具體原因還有待進(jìn)一步探討。

綜上所述，HGPⅠN患者血漿Fib水平升高，可能與PCa的進(jìn)展有關(guān)，其水平測定可以作為HGPⅠN輔助診斷及腫瘤預(yù)測的指標(biāo)，在隨訪過程中，密切監(jiān)測HGPⅠN患者血漿Fib水平變化，有利于預(yù)防和早期診斷PCa。