雙黃連注射劑致27例患者死亡文獻分析

熊運珍，雷招寶（豐城市人民醫院藥劑科，江西 豐城 331100）

雙黃連注射劑臨床應用廣泛，其藥品不良反應/事件(ADR/ADE)報道較多，有致死亡的報告[1]。筆者現檢索國內數據庫收載的關于雙黃連注射劑致死的病例報告，旨在為臨床安全使用中藥注射劑提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“雙黃連”“死亡”“致死”“休克”“過敏反應”“嚴重”等為檢索詞進行搭配組合，檢索中國知網（CNKI）期刊全文數據庫（1979－2013年）、萬方醫學網（1998－2013年）中雙黃連注射劑致死病例報告，并下載病例報告原文。

1.2 統計與分析方法

納入標準:患者性別、年齡、原患疾病、給藥途徑、用藥劑量、聯合用藥、死亡結論等資料較完整的病例報告。剔除標準:綜述文獻和重復病例報告。統計納入病例報告中患者的性別、年齡、原患疾病、藥物與食物過敏史、給藥途徑、用藥劑量、聯合用藥品種、用藥與死亡地點、ADR/ADE發生與死亡時間、死亡診斷、死亡前臨床癥狀與體征等。然后對引起死亡的原因或危險因素進行分析。

2 結果[2-5]

2.1 性別與年齡分布

雙黃連注射劑致27例患者死亡的病例中，患者性別與年齡分布見表1。

表1 死亡病例性別與年齡分布Tab 1 Age and gender distribution of death case

2.2 原患疾病與過敏史

由于個別患者患有多種疾病，故統計的原患疾病超過27例/次，具體為感冒7例，上呼吸道感染6例，發熱咳嗽、扁桃腺炎、支氣管炎各3例，病毒性腮腺炎、慢性咽炎、肺氣腫、腸道感染、肺源性心臟病、冠心病及診斷不明確（呼吸急促、頭痛、口干）各1例，原患疾病未交待3例。未報告藥物與食物過敏史22例，無藥物與食物過敏史2例，有青霉素過敏史2例，有多種藥物（品種不明）過敏史1例。

2.3 給藥途徑、用藥劑量、稀釋溶劑與滴注速度

27例均為靜脈滴注給藥。給藥劑量:0.6 g 1例，1.2 g 4例，2.0 g 1例，2.4 g 2例，3.0 g 1例，12 ml 1例，20 ml 5例，40 ml 5例，60 ml 4例，80 ml 1例，劑量不明2例。稀釋溶劑:5%葡萄糖注射液100～500 ml 14例，10%葡萄糖注射液100～250 ml 2例，0.9%氯化鈉注射液100～500 ml 3例，葡萄糖氯化鈉注射液100～250 ml 2例，溶劑不明6例。滴注速度:30滴/min 2例，40滴/min 1例，60滴/min 2例，75滴/min 1例，其余未交待滴注速度。

2.4 聯合用藥

與稀釋溶劑單獨應用15例，22例存在混合或先后聯合用藥情況?；旌匣蛳群笫褂玫乃幬锝y計見表2。

2.5 用藥與死亡地點、ADR發生與死亡時間

用藥地點:家中1例，私人診所12例，鄉鎮醫院4例，二級醫院3例，三級醫院2例，用藥地點不明5例。死亡地點:送醫院途中2例，私人診所5例，鄉鎮醫院3例，廠礦醫院1例，二級醫院7例，三級醫院3例，死亡地點不明6例。ADR發生與死亡時間見表3。

2.6 臨床癥狀、體征與死亡原因

患者死之前的臨床癥狀與體征表現多樣化，但以過敏性休克的臨床表現為主。死亡原因:過敏性休克22例，冠心病性猝死1例，心肌梗死發作1例，未給出死亡結論3例。由于患者以死于私人診所、鄉鎮醫院、送醫院途中、地點不明者居多（16例），故部分患者死亡前的臨床癥狀與體征描述不全。報告中描述超過4次的臨床癥狀和體征有:口唇（面）發紺13例，抽搐8例，呼吸困難13例，呼吸急促4例，冷汗（大汗淋漓）4例，意識喪失 9例，血壓下降[降至 0或＜80/50 mm Hg（1 mm Hg＝133.322 Pa）]12例，嘔吐4例，心悸4例，心慌5例，寒戰（發冷）5例，面色蒼白7例，脈搏≥100次/min 5例。

表2 混合或先后使用的藥物統計Tab 2 Statistics of mixed or successively used drugs

表3 ADR發生與死亡時間分布Tab 3 Time of occurrence and death distribution ofADR

5例進行了尸體解剖和組織病理學檢查，發現多器官及組織黏膜出血點，肺、肝、腎、腦等重要臟器充血、出血、水腫，支氣管和細支氣管內黏液性分泌物堵塞，肺、胃腸、脾、腎間質等有嗜酸性粒細胞浸潤，1例檢測血清免疫球蛋白E（IgE）水平312 IU/ml（參考值0～100 IU/ml）[6-10]。

3 討論[11-18]

3.1 死亡原因或危險因素分析

分析認為，死亡與患者性別、年齡、給藥途徑和用藥劑量（按照每kg體質量1 ml或60 mg[1]計算，僅4例兒童存在過量使用的情況[2，11]，但并未在藥物全部進入體內以后發生過敏性休克）等關系不大，但在用藥人群與適應證、稀釋溶劑的選擇、聯合用藥、搶救措施以及藥品管理等方面存在不少問題。

3.1.1 用藥人群與適應證選擇方面存在問題 基層醫療機構醫師一般習慣對感冒、上呼吸道感染使用雙黃連注射劑，而不對患者進行辨證施治。雙黃連注射劑對風寒感冒者忌用，對脾胃虛寒及過敏體質者慎用[1]。對雙黃連注射劑有過敏史者、高敏體質或對同類產品有嚴重過敏史者、嚴重心功能不全者禁用[1-2]。本文2例有青霉素過敏史者、3例支氣管炎[12]患者（過敏體質）使用了雙黃連注射劑[6，10]，肺氣腫[17]、腸道感染[18]、肺源性心臟病[18]、冠心病[18]及診斷不明確（呼吸急促、頭痛、口干）[18]的患者等使用雙黃連注射劑就值得商榷。

3.1.2 聯合用藥方面存在問題 雙黃連注射劑使用說明書在注意事項中指出:本品應單獨使用，嚴禁與其他藥物混合配伍使用。并明確指出，雙黃連注射劑不能與氨基糖苷類、大環內酯類、氟喹諾酮類、頭孢曲松、維生素C、利巴韋林等藥物配伍使用。但統計發現有雙黃連注射劑與青霉素[9]、清開靈注射液[10]、頭孢拉定、頭孢曲松、利巴韋林等混合靜脈滴注[17]。特別是與青霉素、清開靈注射液這種高致過敏性休克的藥物混合靜脈滴注更是禁忌。生脈注射液、克林霉素、17-復方氨基比林、柴胡注射液、復方氨基酸注射液等均是高致過敏性藥物，聯合應用存在安全隱患，因此雙黃連注射劑應盡量避免與這些藥物聯合使用。

3.1.3 稀釋溶劑的選擇存在問題 雙黃連注射劑使用說明書推薦的最佳稀釋溶劑的pH值為6～8，使用pH值低于4.0的5%～10%葡萄糖注射液稀釋時易產生渾濁或沉淀，故禁止使用。建議用0.9%氯化鈉注射液稀釋。與復方葡萄糖注射液同用，雙黃連注射劑療效降低。筆者發現，雙黃連注射劑使用0.9%氯化鈉注射液作為稀釋溶劑者僅3例，而使用含葡萄糖的注射液作為稀釋溶劑的多達18例。這是今后臨床醫務人員應特別要注意的問題。

3.1.4 基層醫務人員處理嚴重ADR的能力嚴重不足 統計發現，患者死于私人診所、鄉鎮醫院、送醫院途中、地點不明者居多（16例），說明私人診所醫師、患者及其家屬在處理嚴重ADR（特別是過敏性休克搶救）方面缺乏經驗，同時基層醫療機構的藥品及設備嚴重不足。患者用藥后發生過敏性休克應就地爭分奪秒地進行搶救，否則將失去搶救最佳時機[18]，即使送至二級或三級醫院也無回天之力（死于二、三級以上醫院的患者多達10例）。1例患者在發生過敏性休克以后盡管進行了心肺復蘇，但沒有注射腎上腺素、地塞米松等藥物，致使患者死亡[17]。是不懂搶救藥物的使用還是缺乏搶救藥物？值得深思。更有1例患者由于私人診所醫師違反醫療常規，竟在患者家中給患者靜脈滴注雙黃連注射劑，然后離開，致使患兒出現過敏性休克后家長不知如何處置，結果死于送醫院途中[11]。有的患者出現過敏性休克后早期救治不充分，在送至鄉鎮醫院的30 min以內未實施進一步的有效救治，致使患者出現心臟驟停[16]。

3.1.5 藥品監管方面存在問題 衛生行政部門和藥品監管部門針對基層醫療機構醫務人員（特別是鄉村醫師）的培訓與監管不夠，對其是否備齊搶救藥源性過敏性休克的藥品和器械檢查不到位，致使其缺乏臨床用藥經驗，處置ADR/ADE的能力明顯不足。

3.2 安全用藥建議

為保證患者安全使用雙黃連注射劑，特提幾點安全用藥建議供參考:（1）嚴格按雙黃連注射劑使用說明書用藥，禁止非適應證用藥，慎重選擇用藥人群，對該藥及同類制劑有過敏史者禁用，過敏體質者慎用。（2）應單獨靜脈滴注，不可與其他藥物混合靜脈滴注。（3）鄉鎮醫院及以下的醫療機構（私人診所、村衛生所、小型工廠的醫務所和規模較小的社區衛生服務機構）不宜配備和使用雙黃連注射劑，因為這類機構的醫務人員應對ADR/ADE處置能力明顯不足，搶救藥品及器械配備不全，設施與設備難以適應搶救工作的要求。（4）使用雙黃連注射劑之前進行皮膚過敏試驗很有必要。（5）醫療機構的醫務人員（特別是護士）要加強對患者用藥后30 min以內的觀察，發現情況及時報告，冷靜應對。（6）衛生行政部門和藥品監管部門要加強雙黃連注射劑的管理，制訂出其臨床應用規范，防止濫用。同時加強醫務人員安全用藥知識的培訓，提高其應對ADR/ADE的能力，保證患者的用藥安全。（7）一旦患者發生雙黃連注射劑所致的過敏性休克后，應就地爭分奪秒地進行搶救，如心肺復蘇、注射腎上腺素和地塞米松等，切不可隨意轉診，耽誤最佳搶救時機。

4 結語

近幾年來，醫藥工作者對雙黃連注射劑的ADR極為重視，報告也逐年增加。筆者分析發現，基層醫療機構的醫務人員應對嚴重ADR突發事件的處置能力低下，不恰當地混合靜脈滴注及聯合用藥，藥品監管方面存在漏洞等是導致雙黃連注射劑致患者死亡的重要原因。因此，正確選擇用藥人群與用藥適應證、單獨靜脈滴注、加強用藥觀察、就地規范救治以及嚴格規范的監管是避免雙黃連注射劑致死亡發生的根本措施。

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