Gitelman綜合征的臨床特點分析

呂培培，杜培潔，李淑英

(鄭州大學第一附屬醫院，鄭州450000)

Gitelman綜合征(GS)是一種罕見的常染色體隱性遺傳性腎小管疾病。特點為腎素(PRA)-血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)-醛固酮(ALD)(RAAS)系統激活，低血鉀、代謝性堿中毒、低血鎂、低尿鈣和正常(或)低血壓。本病起病較隱匿，常在青春期或成年后發病，癥狀不嚴重，容易造成漏診、誤診。本研究回顧性分析我院6例GS患者的臨床表現、實驗室檢查、診斷和治療資料，并探討其病理生理機制，以便早期診斷和治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年6月～2014年6月在鄭州大學第一附屬醫院住院治療的6例GS患者，其中男4例、女2例，年齡12～44歲。診斷標準:與腎性失鉀、鎂相關的持續性低血鉀(血鉀 ＜3.5 mmol/L)、低血鎂(血鎂＜1.7 mmol/L)及低尿鈣，排除甲亢、結締組織病、神經性厭食癥及服用瀉藥、利尿劑和飲用乙醇者等。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 6例患者均接受補鉀治療，每日口服氯化鉀3.0～9.0 g或10%氯化鉀溶液30～120 mL，口服門冬氨酸鉀鎂片3～6片/d(每片含門冬氨酸鎂0.14 g，門冬氨酸鉀0.158 g)，口服安體舒通40～120mg/d。1例口服消炎痛75mg/d。治療后癥狀均有所緩解，出院復查血鉀恢復正常1例、血鎂恢復正常2例。

1.2.2 檢測方法 觀察患者的臨床表現及并指標發癥，測量血壓，并取靜脈血檢測血生化，取動脈血進行血氣分析，取晨尿測尿鉀、鈣、肌酐。以放免法測血漿PRA、ATⅡ、ALD。5例行腎臟超聲、4例行腎上腺CT檢查。

2 結果

2.1 臨床表現、并發癥及血壓 臨床表現為肢體無力、夜尿增加2例，心悸胸悶1例，手足抽搐1例，惡心嘔吐1例。存在橋本甲狀腺炎2例，伴胰島素抵抗2例。患者血壓均正常，收縮壓(120.0±13.5)mmHg，舒張壓(76.5±8.1)mmHg。

2.2 生化特征 6例患者的生化特征見表1。其檢查結果表現為低血鉀、腎性失鉀、代謝性堿中毒、低血鎂、低尿鈣、尿鈣/尿肌酐均小于0.2。患者表現為不同程度的高腎素、高醛固酮血癥。

2.3 影像學檢查結果 5例患者行腎臟超聲檢查均正常;4例患者行腎上腺CT檢查均正常。

3 討論

GS是由位于染色體16q13的SLC12A3基因失活突變引起，該基因編碼遠端小管噻嗪類利尿劑敏感的離子通道Na-Cl共同轉運體(NCCT)。NCCT主要表達在遠曲小管，是包含1 021個多肽氨基酸的蛋白質，從腎小球濾過的Na+和Cl-有5%～10%在此重吸收［1，2］。SLC12A3基因突變導致其編碼的NCCT結構和(或)功能障礙，引起遠曲小管Na+和Cl-重吸收障礙，腎性失水失鹽，血容量減少，導致血壓下降，并激活RAAS系統，ALD敏感的上皮鈉通道以 Na+/K+、Na+/H+交換形式重吸收 Na+增加，尿K+和H+排泄增多，導致低血鉀和代謝性堿中毒［3］。GS患者的ALD水平也可以不高，其可能機制為在長期高PRA狀態下，ALD對PRA刺激敏感性降低;也可能與低血鉀對腎上腺的直接抑制作用有關［4］。而GS綜合征患者血管壁對ATⅡ缺乏反應，PRA升高時血壓和脈壓不發生相應變化，故患者血壓正常。尿鈣降低可能與以下兩種作用機制有關:管腔側Na+重吸收減少，則基底膜Na+/Ca2+交換增加，因而管腔側Ca2+重吸收增加，尿鈣減少;細胞內Cl-減少，使管腔側細胞膜超極化，激活噻嗪類利尿劑敏感Ca2+通道而增加 Ca2+吸收，尿鈣減少［5］。

表1 6例GS患者的生化結果

遠端小管上皮細胞頂膜上存在某些基因表達的蛋白，這些蛋白屬于蛋白Claudinl6瞬時受體電位通道亞家族M成員6(TRPM6)。其能促進遠端小管Mg2+轉運。血鎂水平是腸道吸收和腎臟排泄平衡的結果，兩者同時受通道TRPM6表達的調節。GS患者腸道和遠曲小管TRPM6通道同時表達下調，遠端小管上皮細胞的Mg2+TRPM6大量關閉，使Mg2+排泄增多、吸收減少，造成尿鎂丟失和低血鎂。另外，RAAS被激活后，在ALD作用下，管腔側Na+重吸收增加，引起管腔側負電位，Mg2+/Ca2+交換增加，導致尿鎂增加，血鎂降低［3］。

Graves病和橋本甲狀腺炎屬于自身免疫性甲狀腺疾病，是多基因遺傳病，為易感基因與環境因素共同作用的結果。甲亢性周期麻痹常見于Graves病，臨床特點與GS相似，如肌肉無力、低血鉀等，故兩者極易混淆。臨床上亦可見GS合并Graves病，甲亢癥狀可能誘發或加重患者低血鉀相關癥狀。嵇水玉等曾報道過1例有橋本甲狀腺炎病史10年的GS患者，自身免疫性疾病可導致獲得性腎小管酸中毒、Bartter綜合征、GS等。因此，對于并發自身免疫性疾病，尤其是缺基因檢測的患者，應考慮獲得性GS的可能。本研究6例患者中2例并發橋本甲狀腺炎。至于自身免疫性甲狀腺疾病與GS是否存在因果關系，有待進一步研究。

本研究6例患者中2例存在胰島素抵抗。國內外對GS伴胰島素抵抗文獻鮮少報道，但糖代謝異常和胰島素抵抗在GS患者中很常見。Ren等曾報道，低血鉀和低血鎂都可能引起糖耐量受損和胰島素抵抗。胰島素抵抗使糖耐量正常者發生胰島細胞功能損害并進一步衰竭而致糖尿病。GS患者可能較非GS人群糖尿病發病風險更高，胰島素抵抗可能是其中重要的原因。

本研究6例患者經口服或靜脈補鉀，糾正電解質紊亂;聯合使用保鉀利尿劑，如ALD拮抗劑安體舒通，以減少鉀離子經腎臟排泄丟失;同時適當應用門冬氨酸鉀鎂片補鎂。持續補鎂不僅可以改善低鎂血癥，預防抽搐發作，同時也有助于糾正低血鉀、酸堿平衡和低尿鈣。1例患者使用消炎痛，主要用于抗前列腺素E2，但其對改善GS患者癥狀沒有幫助，目前療效未明。患者經以上藥物治療后癥狀均有所緩解，但出院復查僅1例血鉀恢復正常，2例血鎂恢復正常。其原因可能是復查電解質時治療時間比較短，這也說明患者的低血鎂、低血鉀比較很難糾正。

GS并非罕見病種，但目前尚無法徹底治愈;GS伴自身免疫性疾病或胰島素抵抗亦可見報道，但其因果機制尚缺乏大樣本研究。

［1］Riveira-Munoz E，Chang Q，Bindels RJ，et al.Gitelman's syndrome:towardsgenotype-phenotypecorrelations［J］.Pediatr Nephro，2007，22(3):326-332.

［2］Mastroianni N，De Fusco M，Zo1lo M，et al.Molecular cloning，expression pattern，and chromosomal localization of the human Na-Cl thjazide-sensitive cotransporter(SLCl2A3)［J］.Genomics，1996，35(3):486-493.

［3］Pantanetti P，Arnaldi G，Balercia G，et al.Severe hypomagnesaemia-induced hypocalcaemia in a patient with Gitelman's syndrome［J］.Clin Endocrinol，2002，56(3):413-418.

［4］Riancho JA，Saro G，Sa?udo C，et al.Gitelman syndrome:genetic and expression analysis of the thiazide-sensitive sodium-chloride transporter in blood cells［J］.Nephrol Dial Transplant，2006，21(1):217-220.

［5］Pantanetti P，Arnaldi G，Balercia G，et al.Severe hypomagnesaemia-induced hypocalcaemia in a patient with Gitelmann's syndrome［J］.Clin Endocrinol，2002，56(3):413-418.