孕中期血清學、超聲檢查在胎兒染色體異常篩查中的應用

甘莉娟，張元珍，林莉，宋婕萍

(1荊門市第一人民醫院，湖北荊門448000;2武漢大學中南醫院;3湖北省婦幼保健院)

產前血清學檢查可發現21-三體、18-三體及神經管畸形(NTDs)，常采用的是產前二聯［甲胎蛋白(AFP)+游離人絨毛膜促性腺激素(fHCG)］或三聯［AFP+fHCG+游離雌三醇(uE3)］血清學檢查［1］。產前系統的超聲檢查除可評價胎兒宮內生長發育狀況、檢查胎兒有無先天性異常，還可作為篩查胎兒染色體異常高危人群的重要手段。我們采用血清學及超聲檢查對胎兒進行產前篩查，觀察孕中期血清學、超聲檢查在胎兒染色體異常篩查中的應用效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2008年11月～2012年6月在武漢大學中南醫院及湖北省婦幼保健院進行產前血清學檢查的單胎孕婦38 165例，年齡(31.7±5.1)歲，孕15～20周。

1.2 檢查方法 血清學檢查:抽取孕婦空腹靜脈血2 mL，經UniCelTMDxI 800全自動免疫分析儀(美國Beckman Coulter)采用化學發光法測定血清中的AFP、fHCG和(或)uE3濃度，3項指標的測定結果均以中位數倍數(MOM)表示，根據隨機配載的篩查軟件計算出孕婦育21三體綜合征、NTDs和18-三體綜合征胎兒的風險值(21-三體高風險切割值為1∶380;18-三體為 1∶334;NTDs為≥1∶1 000)。系統超聲檢查:孕15～28周時對胎兒多個系統逐個掃查(VolusonR 730 PRO，德國Medical Systems Kretztechnik GmbH﹠Co OHG制造)，結構異常者(主要包括脈絡叢囊腫、先天性心臟結構異常、手足畸形、臍膨出、頸部透明層NT增厚、下頜短小、十二指腸閉鎖、先心、小指畸形等)為高危兒。21-三體及18-三體篩查高風險者在知情同意情況下，于16～24周在B超引導下行羊膜腔穿刺，羊水細胞培養核型分析;NTDs高風險者于18～24周行脊柱掃查或三維彩超重建和出生后體檢得以最終診斷。

1.3 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件。計數資料比較用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

采用三聯血清學檢查檢測2 888例孕婦，篩查出高風險胎兒155例(5.4%)，其中僅50例21-三體或18-三體篩查高風險者愿意接受羊膜腔穿刺羊水細胞培養核型分析，確診染色體核型異常2例，2例均為標準型21-三體患兒，陽性率為4.0%。采用二聯血清學檢查檢測35 277例孕婦，篩查出高風險胎兒2 081例(5.9%)，呈三體高風險并接受羊膜腔穿刺者1 658例，染色體核型異常者67例，陽性率為4.0%。染色核型異常者中非整倍體36例(21-三體23例、18-三體8例)，染色體結構畸變例如易位、倒位、缺失等共31例。二聯或三聯血清學檢查陽性率(χ2=1.37，P ＞0.05)及異常核型檢出率(χ2=0.000 20，P＞0.05)比較無統計學差異。血清學檢查異常核型檢出率為4.0%(69/1 708)。

超聲檢查對各種先天結構異常胎兒檢出率為2.2%(236/10 727)。超聲異常并接受羊膜腔穿刺羊水細胞培養核型分析者共170例，異常核型檢出率為28.8%(49/170)。異常核型中以三體型為主，共26例(21-三體10例、18-三體14例、性染色體三體1例、13-三體1例)，占異常核型的53.1%。14例18-三體綜合征胎兒中，12例表現為至少兩個部位結構異常，最常見的結構異常為脈絡叢囊腫(共7例)，其次為先天性心臟結構異常(共6例)，手足畸形5例，臍膨出3例。21-三體超聲表現為頸部透明層NT增厚、下頜短小、十二指腸閉鎖、先心、小指畸形等。170例超聲異常中，多發結構異常99例，確診胎兒染色體異常38例;單發微小結構異常71例，確診核型異常11例，其結構異常為以下類型之一:脈絡叢囊腫、NT增厚、單臍動脈、腎臟集合系統分離、腹裂、先天性心臟病、腦積水、無腦兒、腦膨出、膈疝。大的結構畸形如腹裂、先天性心臟病、腦積水、無腦兒、腦膨出、膈疝等均于孕中期引產，余單發微小結構異常核型分析及臨床妊娠結局見表1。超聲檢查發現單臍動脈中，1例孕婦38歲，孕22周，核型46，XY/47，XY，+18;1例孕婦24歲，孕20周，超聲檢查還發現胎兒全前腦、鷹爪手、下頜短小、眼距寬，核型47，XY，+18;1例孕婦30歲，孕23周，超聲檢查還發現胎兒唇腭裂、心臟畸形、胎兒宮內生長受限，核型69，XXX;1例孕婦28歲，孕22周，超聲檢查還發現胎兒臍膨出，核型 46，XX［13］/47，XXY，+mar［2］。

表1 超聲檢查常見單發結構異常胎兒核型及臨床妊娠結局

超聲檢查胎兒異常核型檢出率高于血清學檢查提示高風險者(P＜0.01)，多發畸形胎兒中異常核型檢出率高于單發畸形(χ2=10.6，P＜0.01)。將血清學與超聲檢查相結合，兩者之一異常接受羊水細胞培養核型分析者共1 819例，異常核型檢出率為5.7%(103/1 819);較單一血清學檢查的檢出率有所提高，但比較無統計學差異。兩者均異常者59例，確診胎兒核型異常15例，異常核型檢出率為25.4%，高于單一血清學檢查(P＜0.01)，但與單一超聲檢查比較無統計學差異。

3 討論

血清學檢查為無創性產前篩查方法，較有創性產前診斷容易被孕婦及家屬接受。國內大多數醫院采用的是產前二聯或三聯血清篩查［1］。本研究結果顯示二聯與三聯血清學篩查的效能比較并無差異，與Extermann等［2］報道相一致。本研究中高風險孕婦行產前診斷陰性者共1 639例，假陽性率達96.0%。多種因素會導致血清學檢查的假陽性率高，包括標本采集及風險率評估兩個方面。標本采集每個環節都應嚴格遵守操作規范，將人為因素導致的假陽性率降至最低。風險率評估時，孕婦的年齡、體質量、孕周、種族、糖尿病史和是否吸煙等均為被評估的因素，其中孕周是最重要的因素，血清標志物水平隨孕周的變化很大［3］，故應仔細核對孕周。制定合適的人群MOM對唐氏綜合征風險評估也起著很大的作用［4，5］。目前國內采用的人群中位數值來自國外人群數值，中位數值范圍不同可能也是導致假陽性率高的原因。因此，需要更大規模、多中心、區域性的研究，建立國人自己的數據資料。

產前超聲檢查以其無創、可重復、結果直觀等優勢已成為胎兒產前篩查最常用的手段。孕18～24周是行胎兒畸形篩查的最佳時期，絕大部分畸形胎兒可以在此期被檢出［6］。本研究檢出的胎兒畸形有無腦兒、腦膨出、前腦無裂畸形、先天性心臟病、脊柱裂、脊柱側彎、腹裂等。經系統超聲檢查提示胎兒結構異常后，進一步確診，胎兒異常核型的陽性率達到28.8%(49/170)，經核型分析確診的異常核型中三體型占異常核型的53.1%，說明三體型是胎兒最常見的異常核型。本研究發現超聲提示多發畸形胎兒中異常核型檢出率高于單發畸形，當超聲提示胎兒結構異常時，胎兒染色體異常檢出率明顯增高，提示我們對于多發的胎兒結構畸形，應當警惕染色體異常可能，多發胎兒畸形是進行核型分析的一個重要診斷指征。研究還發現，超聲檢查發現的一些結構異常可以提示胎兒染色體異常，中孕期超聲檢查對于18-三體有較高的提示作用。18-三體主要臨床表現為多發畸形，超過90%的18三體胎兒有影像學改變［7］。本研究中經核型分析確診的14例(包括1例嵌合型)18-三體胎兒均存在至少1種畸形，12例表現為至少兩個部位結構異常。結構異常最多見的是脈絡叢囊腫，其次分別為心臟結構畸形、手足姿勢異常、臍膨出、胎兒宮內生長受限等，與許爭峰等［7］的研究略有差別。而21-三體胎兒出現明顯畸形較18-三體少，應將21-三體的各種超聲異常標記聯合考慮。本研究中32例單純脈絡叢囊腫胎兒29例在孕晚期囊腫自行消失，生產正常胎兒。2例9號染色體倒置和1例大Y染色體經隨訪正常生產，余均生產正常胎兒。目前臨床上關于脈絡叢囊腫的診斷標準不統一，一方面是各位學者主張不同［8］，另一方面則是由于該項指標的檢查受超聲檢查者技術水平及經驗影響較大。胎兒脈絡叢囊腫報道的發生率為1% ～3%［9］，可為單側或雙側，多數為良性囊腫，約有5%的脈絡叢囊腫胎兒合并18-三體綜合征，1%合并其他染色體異常，還有1% ～2%的脈絡叢囊腫于孕24～28周之前消失。另有學者報道［10］，胎兒脈絡叢囊腫伴發染色體異常主要與高危和低危因素有關，高危因素包括孕婦高齡、合并超聲結構異常(特別是胎兒心臟畸形)、雙側或單側脈絡叢囊腫直徑＞1.0 cm等。我們建議對產前篩查存在脈絡叢囊腫伴發高危因素者應行侵入性產前診斷。單臍動脈的發生與細胞生成異常有關，本研究檢出的7例單純單臍動脈，1例核型為46，XX，del(1p)，1例孕晚期死胎，余正常生產。有文獻［11］報道，在孕中晚期單臍動脈胎兒合并染色體異常發生率高達10.0%，最常見為18-三體。有研究［12］報道單臍動脈與18-三體有關，尤其合并其他部位畸形的單臍動脈胎兒，染色體異常發生率高。本研究發現當單臍動脈合并其他畸形如雙側脈絡叢囊腫、心臟畸形、臍膨出等時，異常核型檢出率明顯增高。總之，對于單發的胎兒小畸形，應仔細行超聲檢查，如伴發其他部位畸形，則建議行侵入性產前診斷。超聲檢查胎兒異常部位越多，胎兒染色體異常檢出率越高。

綜上可見，超聲檢查胎兒染色體異常檢出率高于單一血清學檢查，聯合檢查效能高于單一血清學檢查，以血清學檢查為基礎，聯合超聲檢查，可以提高產前胎兒染色體異常篩查準確率。

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